Cancérologie. Le 5-FU et le déficit enzymatique : Éviter des toxicités mortelles et réduire les coûts de prise en charge par le dépistage avant la mise sous traitement. Par Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE, ICO site Paul Papin

Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE est responsable du Département de Biologie médicale et biologie des essais cliniques de l’Institut de Cancérologie de l’Ouest (ICO) site Paul Papin. Dans un article, entièrement reproduit ci-dessous, elle nous fait l’honneur de proposer une solution pour prévenir notamment des décès évitables tout en réduisant les coûts pour la collectivité.

L’auteure attire notre attention sur un risque lié à l’utilisation d’un médicament anticancéreux : le 5-fluorouracile (5-FU). Le VIDAL®2017 nous indique notamment que « de manière inattendue, des toxicités sévères (…) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d’activité » d’une enzyme particulière dite « DPD ». Le VIDAL ajoute que les patients « présentant une activité faible ou une absence d’activité de la DPD (…) sont exposés à des risques accrus d’effets indésirables sévères, engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués » par le 5-FU.

Comment prévenir ce risque qualifié, selon le VIDAL®, de « risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale » ?

Dans l’article ci-dessous, Michèle BOISDRON-CELLE nous présente la méthode à suivre avant d’initier un traitement chez un patient.

 

Article de Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE, septembre 2017 :

« Le 5-fluorouracile (5-FU), antimétabolite connu depuis presque un demi-siècle, est l’un des plus anciens médicaments anti-cancéreux. Il rentre dans la composition d’environ 60% des chimiothérapies, principalement dans le traitement du cancer colorectal métastatique mais aussi en adjuvant ainsi que dans le traitement des cancers du sein, du pancréas, et ORL.

On estime à 80 000 le nombre de nouveaux patients traités par cette molécule en France. Ces médicaments sont à l’origine de 20 à 25% de toxicités sévères, de grade III-IV, selon les études, essentiellement digestives, hématopoïétiques et cutanéo-muqueuses, mortelles dans  0,2% des cas^{(4, 5)} ce qui représente un risque de décès pour 160 patients par an (1400 aux USA).

Le 5-fluoro-uracile (5-FU) et ses prodrogues administrables par voie orale, sont éliminés de l’organisme principalement par voie métabolique, essentiellement au niveau hépatique, mais aussi pulmonaire. Son élimination urinaire sous forme inchangée ne représente que 5 à 10 % de la dose administrée.

L’enzyme initiale du métabolisme des fluoropyrimidines et des pyrimidines naturelles (uracile et thymine), la Dihydropyrimidine Déshydrogénase (DPD), est l’enzyme majeure et limitante de leurs éliminations de l’organisme. Cette enzyme est ubiquitaire et elle est responsable du catabolisme de 85 % des fluoropyrimidines. Elle transforme les bases pyrimidiques naturelles (uracile et thymine) en leurs dérivés dihydrogénés (dihydro-uracile (UH₂) et dihydrothymine). Elle permet aussi la réduction du 5-FU en 5-fluoro-5,6-dihydro-uracile (FUH₂). La deuxième étape du catabolisme fait intervenir la dihydropyrimidinase pour former l’acide 5-fluoro-uréidopropionique (FUPA), qui est finalement métabolisé en α-fluoro-β-alanine (FBA) sous l’action de l’uréidopropionase⁽²⁹⁾.

L’activité de la DPD possède une grande variabilité interindividuelle, avec des valeurs d’activité pouvant être six fois plus élevées d’un patient à l’autre⁽³⁰⁾. Il a été montré que, quelle que soit la population étudiée (sujets sains ou patients), la distribution de cette activité était gaussienne⁽²⁹⁾. L’activité de la DPD est soumise à un polymorphisme génétique, de transmission autosomique codominante. Il existe donc des familles de déficitaires. Ce polymorphisme est à l’origine de déficits enzymatiques, majeurs (3 à 5%), voire complets (0,2%), pouvant générer des complications polyviscérales graves, précoces, aiguës parfois mortelles avec différentes fluoropyrimidines^{(31, 32, 33)}. Ces toxicités se manifestent principalement au niveau du tractus digestif et de la moelle osseuse, voire du système nerveux central. Une fois installée cette toxicité est irréversible. Cette toxicité létale a aussi été décrite avec les formes orales du 5-FU : la capécitabine (Xéloda), l’UFT qui sont très largement utilisés^(19,20). Le déficit enzymatique est asymptomatique il est donc indécelable a priori.

Différentes approches permettant le dépistage de ces patients ont été développées. Elles doivent répondre à un certain nombre de critères et contraintes, tels qu’une très bonne sensibilité, une très bonne spécificité, et respecter un délai de rendu de résultats suffisamment court afin de ne pas retarder la mise en traitement. Elles doivent aussi donner lieu à un conseil thérapeutique.

Deux approches générales semblent s’affronter : phénotypique et génotypique, l’enzyme ou le gène. En fait, aucune des deux prisent isolément n’apporte actuellement de solution satisfaisante. L’approche phénotypique, par la mesure du rapport dihydrouracile/Uracile (UH₂/U) qui est la plus adaptée, présente une grande sensibilité, mais une plus faible spécificité. À l’inverse, le génotypage de la DPD est caractérisé par une excellente spécificité mais une plus faible sensibilité même en dépistant différents SNP. Combinées, les deux approches se complètent et permettent d’atteindre à la fois une excellente spécificité et une excellente sensibilité⁽⁴⁶⁾.

Une étude (ASCO 2012) a évalué le coût-efficacité du dépistage préthérapeutique du déficit en DPD en combinant les deux approches (génétique et phénotypique [UH₂/U])⁽⁴⁸⁾. Le principal critère d’efficacité était le nombre de toxicités aiguës sévères précoces évitées et le second était le nombre ajusté de jours de qualité de vie. L’analyse a été effectuée à partir de données rétrospectives de deux populations de patients traités pour un cancer colorectal : l’une de 856 patients avec un dépistage préthérapeutique systématique [5FU^ODPMTox™] et une adaptation de dose de 5-FU en cas de déficit partiel [5FU^{ODPMProtocol™}] et l’autre de 886 patients traités dans l’essai avec une dose standard de 5-FU sans dépistage préthérapeutique. La mesure principale d’efficacité était le nombre de toxicités de grades 3–4 ou plus. Les deux stratégies ont été comparées en termes de résultats et de coûts : coûts du test de dépistage (192€) et des toxicités (coûts directs, indirects selon GHM, GHS et Étude nationale des coûts). La prévalence des toxicités sévères au premier cycle de chimiothérapie était de 0,5 % et au second cycle de 0,9 % dans le groupe dépisté alors qu’il était de 5,8 et 6,9 % respectivement dans le bras non dépisté. Il n’y avait pas de décès toxique dans le groupe dépisté versus un décès toxique chimio-induit dans le bras non dépisté. La stratégie de dépistage permettait à la fois d’éviter des toxicités et d’éviter des dépenses de santé liées à ces toxicités.

Le coût évité par patient dépisté était de 313€ pour les deux premiers cycles et de 2780€ par toxicité évitée. Le bénéfice cumulé net par patient dépisté était de 426€, montrant que le coût du dépistage était inférieur au coût de la toxicité évitée⁽⁴⁸⁾.

Malgré des décès réguliers dus à ces molécules il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’obligation en termes de dépistage. Même si, le risque létal ou de toxicité grave parait inacceptable lorsqu’un dépistage simple et accessible est disponible. Les données scientifiques existent. Il semble donc qu’un praticien ne devrait pas traiter un patient sans ces analyses compte tenu de la position actuelle de la loi et de son interprétation par la jurisprudence⁽⁵⁰⁾.

En Pratique Clinique : Dépistage des patients à risque de toxicités

Il est tout à fait possible à l’heure actuelle de dépister tous les patients avant administration de fluoropyrimidines. Différents laboratoires hospitaliers et privés (Eurofins Biomnis) proposent ces analyses.

Les prélèvements (2 tubes héparinate de lithium) sont à réaliser 10 jours avant le début de la chimiothérapie.

-   Le tube 1 est expédié à température ambiante et permet l’extraction de l’ADN puis la recherche des mutations d’intérêt par séquençage ou PCR en temps réel. Ce prélèvement peut être acheminé à température ambiante car l’ADN est stable.

-   Le tube 2 est centrifugé dans les 30 min suivant le prélèvement, le plasma est décanté et congelé immédiatement à -20°C. Ce prélèvement permettant la quantification de l’Uracile et du dihydrouracile doit être acheminé congelé à -20°C.

La quantification de l’Uracile et du dihydrouracile fait appel à des techniques chromatographiques (HPLC et UPLC) couplées à des détecteurs UV ou des spectres de masses. Les polymorphismes génétiques peuvent être caractérisés par séquençage.

La présence d’une mutation à l’état hétérozygote n’étant pas forcément une contre-indication à l’administration des fluoropyrimidines l’interprétation des résultats doit faire appel à des techniques multiparamétriques éprouvées (DM-DIV marquées CE) telle que 5FU^ODPMTox™ (ODPM, France). Ces algorithmes tiennent compte non seulement des résultats biologiques (phénotype et génétique) mais aussi des paramètres physiologiques et physiopathologiques du patient. 

L’interprétation du résultat va comprendre le calcul du risque de toxicité ainsi que la dose à administrer à la première cure. Ils sont adressés au prescripteur dans les 5 à 10 jours ouvrés après réception des prélèvements.

 

 

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Trois décès sous Cyclophosphamide (ENDOXAN®) : ils seraient liés à une interaction médicamenteuse

Il y a quelques mois, trois décès ont été notifiés à la pharmacovigilance suite à l’administration d’un protocole à base de cyclophosphamide (ENDOXAN®).

Le mystère était resté entier.

Mais, récemment, une source me permet de lire que « l’accident » serait « de type « aléa thérapeutique » lié à l’association décalée dans le temps de deux produits ayant conduit à une cardiotoxicité aiguë non identifiée jusque-là à son juste niveau de dangerosité par la communauté scientifique internationale. »

C’est un nouvel exemple qui rappelle le raisonnement proposé suite aux récents décès de patients ayant été traités, cette fois, par le docétaxel (TAXOTERE®). Dans ce cas, la question que j’avais soulevée était : « a-t-on pensé à l’hypothèse d’un effet rémanent d’un autre médicament pris avant le Docétaxel ? ». D’ailleurs l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament) a fini par lever la suspension de ce produit et s'est orientée vers l’encadrement des pratiques.

Nouvelle formule du LÉVOTHYROX® : le mystère dans le citron (acide citrique) ?

Face aux actuels troubles entourant la nouvelle composition du LÉVOTHYROX®, l’explication du mystère se trouverait, peut-être, dans le citron. Ce dernier permettrait, en plus, de faire quelques économies…

Comme tout médicament, la spécialité LÉVOTHYROX® est composée d’un principe actif (lévothyroxine) et des excipients. La nouvelle composition a introduit un nouvel excipient : l’acide citrique anhydre. Le directeur de l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament) a déclaré que « l’acide citrique c’est du citron ». Une déclaration qui semblait anodine dans sa bouche : le citron serait banal. Mais, il ignorerait, peut-être, l'hypothèse qui surgit en pareilles circonstances.

Il est admis que le citron vert, tout comme le pamplemousse, l’orange amère ou de Séville, a un effet inhibiteur enzymatique.

Comme déjà expliqué notamment à la page 36 du livre « Ce que devient le médicament dans le corps humain. Conséquences en matière de soins », et à l’inverse d’un inducteur enzymatique, un produit inhibiteur enzymatique inhibe l’activité des enzymes du foie. L’activité de ces enzymes diminue. L’usine métabolique de l’organisme est ralentie voire à l’arrêt. Le médicament, associé à cet inhibiteur, est alors transformé de façon plus lente. Ce médicament conserve son efficacité pendant une période supérieure à la durée voulue. Cette augmentation de l’efficacité peut conduire au surdosage. Mais, une solution existe : adapter la posologie du médicament. La dose est diminuée lors de l’introduction de l’inhibiteur ; et elle est augmentée après l’arrêt de cet inhibiteur.

La première question est donc : cet effet inhibiteur du citron est-il dû à l’acide citrique (que l’on extrait de ce citron) ?

Si la réponse est affirmative, la nouvelle formule du LÉVOTHYROX® contiendrait alors, intrinsèquement, un inhibiteur enzymatique. Elle deviendrait le siège d’une potentielle et permanente interaction entre la lévothyroxine, un médicament à marge thérapeutique étroite, et l’acide citrique. Cet excipient agirait donc, non pas au niveau de l’absorption digestive de la lévothyroxine mais, lors de la troisième phase de la pharmacocinétique⁽¹⁾ : celle du métabolisme (dégradation ralentie de la lévothyroxine). L’élimination de la lévothyroxine se trouverait ainsi freinée ; ce qui conduirait à une accumulation du médicament dans l’organisme.

Rappelons qu’il est aussi admis que l’effet de cette lévothyroxine diminue avec certains médicaments inducteurs enzymatiques (qui produisent l’effet inverse des inhibiteurs enzymatiques).

Si la lévothyroxine est influencée par un inducteur enzymatique, ne pourrait-elle pas l’être aussi par un inhibiteur enzymatique tel que le citron (acide citrique) ?

Lorsque dans la même spécialité, un principe actif est associé, de façon fixe, à un excipient inhibiteur enzymatique, la tentation est grande de vouloir prévoir les conséquences de cette interaction : il suffirait de diminuer la quantité du principe actif et de compter sur l’excipient inhibiteur enzymatique pour « booster » l’activité de ce principe actif. Avec cette astuce, le laboratoire pharmaceutique pourrait ainsi anticiper un surdosage tout en générant des économies.

La deuxième question est donc : l’acide citrique aurait-il conduit à diminuer la quantité de la lévothyroxine dans le nouveau LÉVOTHYROX® ?

Ce raisonnement conduit donc à s’interroger sur la qualité du rapport : quantité de lévothyroxine / quantité d’acide citrique. Ce rapport est-il optimum ?

Enfin, n’oublions pas les variations métaboliques, d’ordre physiologique et/ou pathologique, inter- et intra-individuelles. Il est également utile de s’interroger sur les études de pharmacodynamie⁽²⁾ (et pas seulement de pharmacocinétique⁽¹⁾) et sur la relation pharmacocinétique – pharmacodynamie chez les volontaires sains mais aussi chez les malades (patients de la « vraie vie »). Enfin, tous les traitements instaurés, à base de lévothyroxine, seraient-ils justifiés ? Est-il judicieux de mettre en route un traitement pour toute élévation de la TSH, et à vie ?

 

(1)                 Pharmacocinétique (devenir du médicament dans l’organisme) : c’est ce que l’organisme fait au médicament.

(2)                 Pharmacodynamie : c’est ce que le médicament fait à l’organisme.

 

Autres articles

L’actuelle « affaire LÉVOTHYROX® » : l’explication serait-elle entre les mains de l’OMS ?

Le médicament à l’ère de la pharmacologie VIP (Very Important Person)

Le médicament à l’ère de la pharmacologie VIP (Very Important Person)

Depuis quelques jours, l’actrice, Madame Anny Duperey, devient le chef de file de la lutte contre la nouvelle formule du LÉVOTHYROX® (lévothyroxine). De son côté, le chanteur Stromae est présenté comme une victime des effets indésirables du LARIAM®(méfloquine).

Le médicament, ne pouvant échapper à son environnement, serait-il entré dans l’ère de la pharmacologie VIP (Very Important Person) ?

La situation actuelle amène à s’interroger sur l’interaction entre les différentes dimensions de la pharmacologie : pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique, pharmacologie boursière et pharmacologie sociale, notamment. Au lieu d’être complémentaires, celles-ci semblent s’opposer. Serait-ce un choc des pharmacologies ?

La pharmacologie VIP pourrait être la dernière étape de la pharmacologie sociale. Les stars de la télévision et de la radio imprimeraient une étiquette toute particulière à l’alerte sanitaire. Face aux épidémies des alertes, notées notamment en France, l’intervention d’une star, touchée par des effets indésirables d’un médicament, rend l’alerte plus visible voire plus audible. La composante médiatique vient amplifier ce phénomène.

Cette amplification aboutit à un constat : le risque de noyer et de polluer le système d’alertes. D’ailleurs, l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament) aurait reçu près de 9000 signalements d’effets indésirables présumés liés à la nouvelle composition du LÉVOTHYROX® (lévothyroxine). L’analyse sérieuse d’un seul cas nécessite un temps non négligeable. L’étude de ces 9000 signalements sera-t-elle d’une bonne qualité ?

Certains responsables de centres régionaux de pharmacovigilance commencent à revoir leur position sur la nouvelle plateforme du Ministère de la santé. Dès le mois de juin 2017, nous avons pourtant donné l’alerte sur le caractère inutile, nuisible et coûteux de ce portail de signalement ouvert à tous. « « C’est clair, avec cette affaire, il va falloir retravailler le portail » remarque un responsable de centre de pharmacovigilance, pourtant initialement favorable au dispositif » selon un article du JIM (journal international de médecine) publié le 6 septembre 2017.

Le JIM précise que « la crise met en lumière le débordement des centres de pharmacovigilance, notamment depuis la mise en place d’un site internet permettant aux patients de déclarer directement des effets indésirables (…) » ; un débordement « également évoqué par le patron de l’ANSM ».

Le 11 septembre 2017, un autre média (France bleu) titre « Levothyrox : le centre de pharmacovigilance de Limoges croule sous les signalements » en notant que « le problème, c’est que les déclarations sont souvent très évasives et les patients apportent rarement les compléments d’informations nécessaires ».

Remarquons que dans cette affaire du LÉVOTHYROX®, les génériques semblent maintenant désirés alors que souvent, sur la place publique, les génériques ont été stigmatisés.

Les alertes données par des professionnels de santé et par des patients non représentés par une célébrité, elles, semblent recueillir une plus faible attention. Du moins, elles ne semblent pas être traitées avec la même célérité observée dans ces affaires médiatisées qui tournent en boucle. Il faut dire que le thermomètre médical pèserait, peut-être, peu face au baromètre médiatique.

Ce dialogue de sourds pourrait durer.

Certains « savants » raisonnent de façon générale en se fondant sur la notion de significativité statistique et veulent imposer la même recette à l’ensemble de la population. Face à eux, certains « consommateurs » réclament la prise en compte de leurs spécificités individuelles et refusent d’être sacrifiés au nom de cette généralisation d’un remède unique et de cette homogénéisation des corps humains. Ces patients allant même jusqu’à réclamer la suppression d’un médicament qui, s’il est certes nocifs pour eux, peut pourtant apporter un bénéfice chez d’autres patients.

Ce ménage à plusieurs, ce désaccord, traduirait un appel à la communication entre les différents acteurs concernés.

C’est surtout une nouvelle invitation à la prise en considération des variations inter- et intra-individuelles lors de cette rencontre singulière, entre le soignant et le patient, qui conduit à la décision thérapeutique : à la prescription de tel ou tel médicament ; et, ne l’oublions pas, parfois, à sa dé-prescription.