Ostéoporose. Multiples fractures vertébrales à la fin du traitement par PROLIA® : les autorités sanitaires Suisses en avance

Le 24 mai 2018, une réunion d’information destinée au public a été organisée par le CTIAP du centre hospitalier de Cholet. Elle portait sur le thème : « Médicaments de l’ostéoporose : ce que les patients devraient savoir ». Lors de cette rencontre, un effet indésirable nouveau a été porté à la connaissance des personnes présentes. Il s’agit des multiples fractures vertébrales qui pourraient s’observer suite à l’arrêt du traitement par PROLIA® (dénosumab), notamment.

À cette date, notre source provenait de la Suisse.

Un risque mentionné dans le Compendium Suisse des médicaments

En Suisse, ce risque est clairement indiqué dans la rubrique « Mises en garde et précautions » de la monographie du PROLIA® (dénosumab) :

« Remarque importante : après l’arrêt du traitement par Prolia, des fractures vertébrales multiples (FVM) ainsi qu’une perte de densité minérale osseuse (DMO) peuvent se produire jusqu’à un niveau même inférieur à celui constaté avant le début du traitement. »

Autrement dit, la situation pourrait être plus grave que celle ayant justifié l’initiation du traitement. Un tel mécanisme rappelle celui de ce qui est habituellement appelé « effet rebond ».

Ce mécanisme de l’effet rebond est connu avec d’autres médicaments ; et justifie un arrêt progressif des médicaments concernés. Or, le PROLIA® est sous forme injectable ; ce qui rend difficile son arrêt de façon progressive…

Lesdites « Mises en garde et précautions » Suisses poursuivent : « Etant donné ces risques, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l’instauration et l’arrêt du traitement par Prolia. Il doit être conseillé au patient de ne pas interrompre le traitement par Prolia sans l’avis du médecin. »

Le principe actif du PROLIA®, c’est-à-dire le dénosumab, est également présent dans une autre spécialité pharmaceutique : XGEVA®. Ce produit est « utilisé notamment pour prévenir des complications osseuses graves dues à des métastases chez l’adulte atteint de cancer avancé ou le traitement des tumeurs osseuses à celles géantes chez l’adulte et l’adolescent. ». Là encore, les « Mises en garde et précautions » Suisses précisent :

« Fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement

Après l’arrêt du traitement par XGEVA, des fractures vertébrales multiples, non imputables à des métastases osseuses, peuvent se produire, surtout chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’une ostéoporose ou des antécédents de fractures.

Les effets indésirables de XGEVA sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l’arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir chapitre « Propriétés/Effets », Effets pharmacodynamiques). Etant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l’instauration du traitement par XGEVA et avant son arrêt.

Il faut conseiller au patient de ne pas interrompre le traitement par XGEVA sans l’avis de son médecin. »

En France, ouverture, en juin 2018, d’une enquête de pharmacovigilance par l’ANSM

Le 18 juin 2018, en France, l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) publie un « point de situation » sur ce « risque potentiel de fractures vertébrales multiples à l’arrêt du traitement » par ces médicaments à base de dénosumab (PROLIA® et XGEVA®).

L’ANSM « a lancé une enquête de pharmacovigilance » en informant que de « rares cas de fractures vertébrales multiples à l’arrêt du traitement par Prolia ont été rapportés en France. » Onze cas ont été déclarés en France depuis la commercialisation de ce médicament en 2011. Elle considère que « le lien de causalité avec le traitement par Prolia n’est pas établi à ce stade et le rapport bénéfice/risque de ce traitement n’est pas remis en cause. » Les résultats de cette enquête sont attendus pour l’automne.

La revue Prescrire avait émis un avis sur ce médicament.

Rapport bénéfice/risque du Dénosumab : l’avis de la revue indépendante Prescrire

Sous réserve d’une erreur de notre part, la revue Prescrire n’aurait pas traité ce risque relatif à l’effet rebond observé à l’arrêt des médicaments à base de dénosumab. Mais, en mars 2017, et sans évoquer ce risque de fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement, la revue conclut : « Le dénosumab a une balance bénéfices-risques défavorable. »

Enfin, il est important de rappeler qu’il ne faut pas interrompre son traitement sans l’avis du médecin.

Pharmacovigilance : l’ANSM rappelle aux PROFESSIONNELS DE SANTÉ leur OBLIGATION relative aux TYPES d’effets indésirables médicamenteux à DÉCLARER

Par « Décision du 2 février 2018 relative aux bonnes pratiques de pharmacovigilance », fondée notamment sur les dispositions légales et réglementaires du Code de la santé publique, le directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) vient, dans un « document unique », rappeler le cadre légal appliqué à la pharmacovigilance en France. (Cf. pièce jointe ci-dessous)

En particulier, le « CHAPITRE 2 : RÔLE DES PROFESSIONNELS DE SANTÉ » liste notamment les « EFFETS INDÉSIRABLES CONCERNÉS » par cette déclaration obligatoire : (cliquer ici pour lire la suite)

Médicaments de la maladie d’Alzheimer : leur déremboursement et leur interdiction d’achat par les pharmacies hospitalières devraient conduire à leur retrait du marché

L’annonce de la Ministre des solidarités et de la santé, Madame Agnès BUZYN, a été suivie par la publication, le 1^er juin 2018, au Journal Officiel (J.O.) de la République Française de deux arrêtés datés du 29 mai 2018.

Ces arrêtés indiquent la liste des médicaments concernés : des médicaments de la maladie d’Alzheimer.

Le premier arrêté annonce le déremboursement de ces médicaments à compter du 1^er août 2018.

Pièce jointe : Arrêté du 29 mai 2018 portant radiation de spécialités pharmaceutiques de la liste mentionnée au premier alinéa de l’article L.162-17 du code de la sécurité sociale

Selon le second arrêté, ces médicaments ne seront plus agréés à l’usage des collectivités et divers services publics à compter du 1^er août 2018. Autrement dit, l’achat et l’approvisionnement de ces médicaments par les pharmacies à usage intérieur (PUI) des établissements publics de santé ne seront plus possibles.

Pièce jointe : Arrêté du 29 mai 2018 portant radiation de spécialités pharmaceutiques de la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités publiques prévue à l’article L.5123-2 du code de la santé publique

 Ces décisions devraient conduire au retrait du marché de ces médicaments. Il est, pour le moins, incompréhensible d’interdire aux pharmacies hospitalières l’achat de ces produits tout en l’autorisant aux pharmacies d’officines (en ville). Affirmer le contraire reviendrait à dire : protégeons seulement les patients hospitalisés dans un établissement public de santé… Ce qui semble inacceptable.

Tout simplement, un rapport bénéfice/risque d’un médicament qui est jugé défavorable devrait entraîner le retrait du marché de ce produit.

Ces décisions auraient dû être prises depuis déjà un certain temps eu égard aux données qui étaient disponibles.

Un petit résumé de l’histoire, de la vie, de ces médicaments a été publié, le 5 juin 2018, par la revue Prescrire sous le titre « Médicaments de la maladie d’Alzheimer : enfin non remboursables en France ! ». La lecture de ce résumé, accessible au public, est conseillée.

En particulier, lisons ce passage :

« (…) Une Haute autorité longtemps en défaut. En 2008, la HAS a publié un premier guide de pratique clinique sur la prise en charge de la maladie d'Alzheimer, qui faisait une place excessive et non fondée aux médicaments. Prescrire a alors appelé à ne pas tenir compte des recommandations de la HAS (7). Et le Formindep, association agissant pour plus d'indépendance dans le domaine de la santé, a saisi le Conseil d'État et demandé le retrait de ce guide, en raison d'un manque de prise en compte des liens d'intérêts de contributeurs à son élaboration. Sans attendre la décision du Conseil d'État, la HAS a abrogé son guide en 2011 (8). Mais dans la version suivante, la HAS a continué de passer sous silence l'extrême minceur de l'efficacité de ces médicaments, et leurs très nombreux et très fréquents effets indésirables (9). (…) »

Une autorité, une société « savante », une association même de patients, etc., toute organisation ne saurait être à l’abri de liens et conflits d’intérêts. Par ailleurs, une célébrité médicale, pharmaceutique, etc. ne fait pas partie des critères d’évaluation d’un médicament.

ALERTE. Risque de « dommages corporels graves » et même de « décès » avec certains Défibrillateurs externes : vérifier votre stock

En accord avec la responsable de la matériovigilance, Madame Hélène DELAOUSTRE, et en ma qualité de responsable de la coordination des vigilances sanitaires, nous souhaitons relayer une alerte datée du 16 février 2018 et publiée le 9 mai 2018 par l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé).

Cette alerte concerne certains défibrillateurs automatisés externes (DAE) fabriqués entre 2002 et 2013.

Ce courrier, daté du 16 février 2018, indique notamment :

« (…) Pour vous assurer que votre DAE fonctionnera en cas d’urgence, les DAE Philips incluent des auto-tests qui s’exécutent automatiquement lorsque le DAE n’est pas utilisé. Différents tests sont pratiqués de manière quotidienne, hebdomadaire et mensuelle. Ces auto-tests ont été efficaces pour détecter plus de 99% des problèmes critiques affectant la performance et pour alerter les utilisateurs au moyen d’une série de tonalités stridentes. Cependant, des défaillances isolées n’étant pas détectées par ces auto-tests peuvent se produire. Elles surviennent lors de l’utilisation de l’appareil, faisant courir aux patients le risque de ne pas recevoir un traitement adéquat pour leur FV [fibrillation ventriculaire ] ou leur TV [tachycardies ventriculaires], pouvant entraîner des dommages corporels graves ou même le décès. (…)

(…) Jusqu’à présent, Philips a connaissance de 13 cas dans lesquels ce composant [une résistance qui a un problème] a été défaillant pendant le traitement, sur plus de 45 000 utilisations au cours desquelles un choc a été délivré. Dans tous ces cas, l’appareil a délivré au moins un choc avant la défaillance. Parmi les cas pour lesquels l’issue pour le patient est connue, 5 patients sont décédés, 2 patients ont été réanimés et ont survécu. Pour les 6 autres cas les conséquences cliniques ne sont pas connues.

(…). »

Par conséquent, nous invitons toute personne, toute structure, qui détient un ou plusieurs défibrillateurs à lire l’intégralité de ce courrier, à vérifier son stock (son parc de défibrillateurs) et à suivre les consignes dictées par cette alerte.

Cette alerte peut, en effet, concerner les établissements de santé, les EHPAD (établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes), les clubs sportifs, les administrations, etc. ; bref, tout lieu équipé de défibrillateurs… toute collectivité...

Il serait regrettable de découvrir une telle défaillance lors de l’utilisation, en urgence, d’un tel dispositif médical. Une telle hypothèse nous semble inacceptable.

Le fabricant de ces défibrillateurs propose une « possibilité de remplacement » ou « de remise » selon que le dispositif est encore, ou non, sous garantie. Si la personne concernée n’obtient qu’une remise, celle-ci permettrait un renouvellement du matériel (potentiellement ancien) à moindre coût.

Toutefois, à notre avis, le fabricant devrait supporter l’intégralité des frais relatifs à cet échange ; que le défibrillateur soit encore, ou non, sous garantie. Ce qui ne lui interdirait pas de demander une compensation auprès du fabricant dudit composant défectueux.

Enfin, il y a lieu de rappeler que l’information notamment sur les risques inhérents à des produits de santé est pérenne. Tout risque nouvellement identifié doit être porté à la connaissance des utilisateurs et des patients notamment. Cette information concerne notamment les risques fréquents ou graves (même exceptionnels). Tel est le cas.

Médicaments de l’ostéoporose : Résumé de la réunion d’information du 24 mai 2018

Comme prévu, la réunion d’information portant sur le thème « Médicaments de l’ostéoporose : ce que les patients devraient savoir » a eu lieu, le 24 mai 2018 à 18h, au centre hospitalier de Cholet.

Environ 157 personnes étaient présentes à cette manifestation. La salle était pleine. Cette réunion publique a duré près de 2 heures. La présentation a été suivie par un échange avec le public.

©Les organisateurs face au public (de gauche à droite) : Dr Charles LESKE (rhumatologue), M. Pierre VOLLOT (directeur du centre hospitalier de Cholet), Dr Amine UMLIL (pharmacien, responsable du CTIAP) ; avec la contribution du service de communication.

Cette réunion a débuté par la déclaration des éventuels liens et conflits d’intérêts des deux intervenants (rhumatologue et pharmacien). À cette occasion, le public a été informé de la Charte, en cours de validation par le centre hospitalier, qui vise à encadrer les relations des professionnels de santé de l'hôpital avec l’industrie pharmaceutique dans un souci d’indépendance et de transparence. Cette industrie étant un partenaire (et non un « ennemi ») mais, chacun doit rester à sa place : l’industriel recherche, fabrique et propose un médicament ; le médecin et le pharmacien font le tri dans la liste des médicaments proposés.

Les informations présentées peuvent se résumer notamment dans les points suivants : le droit des patients à une information claire, loyale et appropriée ; une information pérenne (même lorsque le patient a arrêté le traitement concerné) ; une information portant sur le rapport bénéfice/risque de chaque médicament, et en particulier sur les effets indésirables fréquents et graves (même exceptionnels) connus de la pharmacovigilance (y compris de nouveaux signaux) ; une information pratique et actualisée basée sur les données acquises de la science ; l’importance du consentement libre et éclairé du patient ; une information de qualité contribuant à l’amélioration de l’efficience des soins dispensés (qualité, sécurité, coût).

Le public a pu ainsi découvrir les différents aspects de cette pathologie (Ostéoporose), les définitions nécessaires à sa compréhension, les facteurs de risque (dont certains médicaments) qui favorisent sa survenue, l’approche diagnostique ; les mesures de prévention qui constituent le premier traitement de cette maladie ; le rapport bénéfice/risque des médicaments prescrits, et en particulier de ceux appartenant à la classe des Diphosphonates.

Ensuite, ces traitements médicamenteux de l’ostéoporose ont été replacés dans le cadre de la pratique clinique : la « vraie vie ».

Enfin, un échange avec le public a eu lieu sous forme de questions/réponses. La discussion s’est poursuivie avec certaines personnes qui souhaitaient se renseigner de façon plus approfondie sur tel ou tel point particulier. Au final, la rencontre a duré environ 2h30.

« Affaire LÉVOTHYROX® » : Réplique aux arguments opposés à notre hypothèse

Le 18 mai 2018, dans le cadre de l’« affaire LÉVOTHYROX® », une mise au point nous semblait nécessaire suite à la publication, par la presse, de notre hypothèse émise en 2017. Des références bibliographiques ont été transmises au laboratoire fabricant et aux autorités ad hoc. Notre position, décrite dans cette mise au point, est maintenue.

En premier lieu, un constat est fait : des personnes compétentes semblaient ignorer l’effet inhibiteur enzymatique du citron vert, de l’orange amère ou de Séville. Seul celui du Pamplemousse était connu ; et par conséquent, les réponses que j’ai reçues se basent sur les données relatives au Pamplemousse.

À ces réponses, nous répliquons par des données publiées notamment par la revue indépendante Prescrire (La Revue Prescrire 2012 ; Tome 32 ; N°347 ; 674-679).

Première réponse obtenue : l’effet inhibiteur enzymatique du Pamplemousse est dû aux furanocoumarines

Notre réponse : En réalité, de nombreuses substances sont en cause. Le jus de Pamplemousse « contient de nombreux composés (flavonoïdes, furanocoumarines, sesquiterpènes, triterpènes) dont la teneur varie considérablement en fonction de la variété du pamplemousse, de la maturité du fruit, des conditions climatiques, de l’origine du fruit et des procédés de fabrication du jus de pamplemousse. Aucun de ces composés n’a été impliqué comme seule cause de l’effet inhibiteur du jus de pamplemousse sur le métabolisme de certains médicaments. Ainsi, aucun des flavonoïdes ni aucun des furanocoumarines contenus dans le pamplemousse pris isolément ne provoque plus de 40% d’inhibition de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. » De même, « il n’y a pas que le jus à prendre en compte (…) D’autres produits à base de pamplemousse sont parfois impliqués (…) : fruit frais entier, confiture, jus du fruit lyophilisé, poudre du pamplemousse entier, extrait de pépins de pamplemousse, extrait de la peau (zeste et peau) ».

Deuxième réponse obtenue : Le potentiel effet inhibiteur enzymatique de l’acide citrique n’est pas confirmé par les études de bioéquivalences qui ont permis de confirmer la biodisponibilité de la nouvelle formule par rapport à l’ancienne formule

Notre réponse : L’équipement enzymatique « varie largement d’une personne à une autre. Combinée à la variabilité de la composition du jus de pamplemousse, cette variabilité fait qu’il est difficile de prévoir l’ampleur des effets cliniques des interactions médicamenteuses avec le jus de pamplemousse ». En matière d’interactions médicamenteuses, les études de pharmacocinétique « apportent des données utiles ». Mais, ces études « montrent une grande variabilité interindividuelle des effets du jus de pamplemousse sur les concentrations plasmatiques d’un médicament associé » au jus de pamplemousse. Il y a lieu de distinguer les études « in vitro » et celles « in vivo ». Des « dizaines de médicaments » sont plus ou moins concernés. Les auteurs « d’un ouvrage britannique de référence dans le domaine des interactions médicamenteuses » ont listé « environ 40 médicaments (…) Les données vont de la simple observation à 1 à 2 études pharmacocinétiques par principe actif. » La revue poursuit en indiquant que « des effets indésirables cliniques sont rarement rapportés dans les comptes rendus des études de pharmacocinétique chez des volontaires bien portants ».

Troisième réponse obtenue : seuls les cytochromes sont évoqués dans l’argumentaire qui nous est opposé

Notre réponse : De plus en plus de données « impliquent des transporteurs, tels que les transporteurs d’anions organiques ou la glycoprotéine P, dans des interactions entre médicaments et jus de pamplemousse ». En 2012, les effets de ces transporteurs étaient « encore mal connus ». Plusieurs transporteurs existent : la glycoprotéine P ; des transporteurs d’anions organiques (OAT) qui assurent le transport de petites molécules anions ; des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) qui assurent le transport de plus grosses molécules ; et des transporteurs de cations organiques (OCT). En 2011, dans l’espèce humaine, au moins 11 OATP avaient été répertoriés et rangés en 6 familles et sous-familles. Dans les reins humains, au moins 4 types de transporteurs d’OAT ont été recensés. Selon les ouvrages de référence dans le domaine des interactions médicamenteuses, une liste « non exhaustive » des principaux médicaments connus pour être substrats et inhibiteurs des divers transporteurs a pu être établie. Or, il se trouve que « des hormones thyroïdiennes sont des médicaments-substrats » de ces transporteurs (OATP). Là encore, il existe une « grande variabilité entre les personnes » en termes d’équipements en ces différents systèmes de transport. De nombreux organes en sont équipés : foie, reins, cerveau, placenta, yeux, poumons, intestins. Il n’est pas exclu que des substrats ou des inhibiteurs « soient communs aux OAT et OATP ». Le jus de pamplemousse est un inhibiteur de ces transporteurs (OATP et OAT).

Ces OAT et OATP « contribuent à l’excrétion tubulaire rénale de ces anions, ce qui diminue leur concentration plasmatique. Cependant, ces transporteurs anioniques contribuent aussi à l’absorption intestinale des anions, ce qui au contraire tend à augmenter leurs concentrations plasmatiques. »… La revue précise notamment : « sans qu’on puisse en comprendre le mécanisme » en jeu pour certains médicaments.

Une conclusion de la revue Prescrire

La revue préconise : « Informer les patients prenant un médicament à marge thérapeutique étroite ».

Elle ajoute que « la gravité des quelques observations publiées est à elle seule une bonne raison de ne pas consommer de jus de pamplemousse au cours d’un traitement médicamenteux ; surtout quand il s’agit d’un médicament à marge thérapeutique étroite… ».

Rappelons que la lévothyroxine est justement un médicament à marge thérapeutique étroite. La revue ajoute : « Il n’est pas exclu que d’autres jus (jus d’orange en particulier) soient aussi à l’origine d’interactions médicamenteuses… ».

Une autre publication évoquant la « L-thyroxine » et lesdits transporteurs « OATP »

« Grapefruit juice lowered the oral bioavailability of several medications transported by OATP1A2 (acebutolol, celiprolol, fexofenadine, talinolol, L-thyroxine) wile orange juice did the same for others (atenolol, celiprolol, ciprofloxacin, fexofenadine) ».

(Fruit juice inhibition of uptake transport : a new type of food-drug interaction ; David G. Bailey ; British Journal of Clinical Pharmacology ; 70:5 ; 645-655)     

La question est donc la suivante

Pourrait-on transposer ce raisonnement au citron et à ses composés tels que l’acide citrique ?

Rappel. Réunion d’information sur les médicaments de l’ostéoporose : 24 mai 2018, 18h, centre hospitalier de Cholet

Ouest-France du 22 mai 2018

Synergences hebdo – N°484 ; du 23 au 29 mai 2018