jeudi 21 septembre 2017

Cancérologie. Le 5-FU et le déficit enzymatique : Éviter des toxicités mortelles et réduire les coûts de prise en charge par le dépistage avant la mise sous traitement. Par Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE, ICO site Paul Papin


Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE est responsable du Département de Biologie médicale et biologie des essais cliniques de l’Institut de Cancérologie de l’Ouest (ICO) site Paul Papin. Dans un article, entièrement reproduit ci-dessous, elle nous fait l’honneur de proposer une solution pour prévenir notamment des décès évitables tout en réduisant les coûts pour la collectivité.

L’auteure attire notre attention sur un risque lié à l’utilisation d’un médicament anticancéreux : le 5-fluorouracile (5-FU). Le VIDAL®2017 nous indique notamment que « de manière inattendue, des toxicités sévères (…) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d’activité » d’une enzyme particulière dite « DPD ». Le VIDAL ajoute que les patients « présentant une activité faible ou une absence d’activité de la DPD (…) sont exposés à des risques accrus d’effets indésirables sévères, engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués » par le 5-FU.

Comment prévenir ce risque qualifié, selon le VIDAL®, de « risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale » ?

Dans l’article ci-dessous, Michèle BOISDRON-CELLE nous présente la méthode à suivre avant d’initier un traitement chez un patient.

 

Article de Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE, septembre 2017 :

« Le 5-fluorouracile (5-FU), antimétabolite connu depuis presque un demi-siècle, est l’un des plus anciens médicaments anti-cancéreux. Il rentre dans la composition d’environ 60% des chimiothérapies, principalement dans le traitement du cancer colorectal métastatique mais aussi en adjuvant ainsi que dans le traitement des cancers du sein, du pancréas, et ORL.

On estime à 80 000 le nombre de nouveaux patients traités par cette molécule en France. Ces médicaments sont à l’origine de 20 à 25% de toxicités sévères, de grade III-IV, selon les études, essentiellement digestives, hématopoïétiques et cutanéo-muqueuses, mortelles dans  0,2% des cas(4, 5) ce qui représente un risque de décès pour 160 patients par an (1400 aux USA).

Le 5-fluoro-uracile (5-FU) et ses prodrogues administrables par voie orale, sont éliminés de l’organisme principalement par voie métabolique, essentiellement au niveau hépatique, mais aussi pulmonaire. Son élimination urinaire sous forme inchangée ne représente que 5 à 10 % de la dose administrée.

L’enzyme initiale du métabolisme des fluoropyrimidines et des pyrimidines naturelles (uracile et thymine), la Dihydropyrimidine Déshydrogénase (DPD), est l’enzyme majeure et limitante de leurs éliminations de l’organisme. Cette enzyme est ubiquitaire et elle est responsable du catabolisme de 85 % des fluoropyrimidines. Elle transforme les bases pyrimidiques naturelles (uracile et thymine) en leurs dérivés dihydrogénés (dihydro-uracile (UH2) et dihydrothymine). Elle permet aussi la réduction du 5-FU en 5-fluoro-5,6-dihydro-uracile (FUH2). La deuxième étape du catabolisme fait intervenir la dihydropyrimidinase pour former l’acide 5-fluoro-uréidopropionique (FUPA), qui est finalement métabolisé en α-fluoro-β-alanine (FBA) sous l’action de l’uréidopropionase(29).

L’activité de la DPD possède une grande variabilité interindividuelle, avec des valeurs d’activité pouvant être six fois plus élevées d’un patient à l’autre(30). Il a été montré que, quelle que soit la population étudiée (sujets sains ou patients), la distribution de cette activité était gaussienne(29). L’activité de la DPD est soumise à un polymorphisme génétique, de transmission autosomique codominante. Il existe donc des familles de déficitaires. Ce polymorphisme est à l’origine de déficits enzymatiques, majeurs (3 à 5%), voire complets (0,2%), pouvant générer des complications polyviscérales graves, précoces, aiguës parfois mortelles avec différentes fluoropyrimidines(31, 32, 33). Ces toxicités se manifestent principalement au niveau du tractus digestif et de la moelle osseuse, voire du système nerveux central. Une fois installée cette toxicité est irréversible. Cette toxicité létale a aussi été décrite avec les formes orales du 5-FU : la capécitabine (Xéloda), l’UFT qui sont très largement utilisés(19,20). Le déficit enzymatique est asymptomatique il est donc indécelable a priori.

Différentes approches permettant le dépistage de ces patients ont été développées. Elles doivent répondre à un certain nombre de critères et contraintes, tels qu’une très bonne sensibilité, une très bonne spécificité, et respecter un délai de rendu de résultats suffisamment court afin de ne pas retarder la mise en traitement. Elles doivent aussi donner lieu à un conseil thérapeutique.

Deux approches générales semblent s’affronter : phénotypique et génotypique, l’enzyme ou le gène. En fait, aucune des deux prisent isolément n’apporte actuellement de solution satisfaisante. L’approche phénotypique, par la mesure du rapport dihydrouracile/Uracile (UH2/U) qui est la plus adaptée, présente une grande sensibilité, mais une plus faible spécificité. À l’inverse, le génotypage de la DPD est caractérisé par une excellente spécificité mais une plus faible sensibilité même en dépistant différents SNP. Combinées, les deux approches se complètent et permettent d’atteindre à la fois une excellente spécificité et une excellente sensibilité(46).

Une étude (ASCO 2012) a évalué le coût-efficacité du dépistage préthérapeutique du déficit en DPD en combinant les deux approches (génétique et phénotypique [UH2/U])(48). Le principal critère d’efficacité était le nombre de toxicités aiguës sévères précoces évitées et le second était le nombre ajusté de jours de qualité de vie. L’analyse a été effectuée à partir de données rétrospectives de deux populations de patients traités pour un cancer colorectal : l’une de 856 patients avec un dépistage préthérapeutique systématique [5FUODPMTox™] et une adaptation de dose de 5-FU en cas de déficit partiel [5FUODPMProtocol™] et l’autre de 886 patients traités dans l’essai avec une dose standard de 5-FU sans dépistage préthérapeutique. La mesure principale d’efficacité était le nombre de toxicités de grades 3–4 ou plus. Les deux stratégies ont été comparées en termes de résultats et de coûts : coûts du test de dépistage (192€) et des toxicités (coûts directs, indirects selon GHM, GHS et Étude nationale des coûts). La prévalence des toxicités sévères au premier cycle de chimiothérapie était de 0,5 % et au second cycle de 0,9 % dans le groupe dépisté alors qu’il était de 5,8 et 6,9 % respectivement dans le bras non dépisté. Il n’y avait pas de décès toxique dans le groupe dépisté versus un décès toxique chimio-induit dans le bras non dépisté. La stratégie de dépistage permettait à la fois d’éviter des toxicités et d’éviter des dépenses de santé liées à ces toxicités.

Le coût évité par patient dépisté était de 313€ pour les deux premiers cycles et de 2780€ par toxicité évitée. Le bénéfice cumulé net par patient dépisté était de 426€, montrant que le coût du dépistage était inférieur au coût de la toxicité évitée(48).

Malgré des décès réguliers dus à ces molécules il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’obligation en termes de dépistage. Même si, le risque létal ou de toxicité grave parait inacceptable lorsqu’un dépistage simple et accessible est disponible. Les données scientifiques existent. Il semble donc qu’un praticien ne devrait pas traiter un patient sans ces analyses compte tenu de la position actuelle de la loi et de son interprétation par la jurisprudence(50).

En Pratique Clinique : Dépistage des patients à risque de toxicités

Il est tout à fait possible à l’heure actuelle de dépister tous les patients avant administration de fluoropyrimidines. Différents laboratoires hospitaliers et privés (Eurofins Biomnis) proposent ces analyses.

Les prélèvements (2 tubes héparinate de lithium) sont à réaliser 10 jours avant le début de la chimiothérapie.

-   Le tube 1 est expédié à température ambiante et permet l’extraction de l’ADN puis la recherche des mutations d’intérêt par séquençage ou PCR en temps réel. Ce prélèvement peut être acheminé à température ambiante car l’ADN est stable.

-   Le tube 2 est centrifugé dans les 30 min suivant le prélèvement, le plasma est décanté et congelé immédiatement à -20°C. Ce prélèvement permettant la quantification de l’Uracile et du dihydrouracile doit être acheminé congelé à -20°C.

La quantification de l’Uracile et du dihydrouracile fait appel à des techniques chromatographiques (HPLC et UPLC) couplées à des détecteurs UV ou des spectres de masses. Les polymorphismes génétiques peuvent être caractérisés par séquençage.

La présence d’une mutation à l’état hétérozygote n’étant pas forcément une contre-indication à l’administration des fluoropyrimidines l’interprétation des résultats doit faire appel à des techniques multiparamétriques éprouvées (DM-DIV marquées CE) telle que 5FUODPMTox™ (ODPM, France). Ces algorithmes tiennent compte non seulement des résultats biologiques (phénotype et génétique) mais aussi des paramètres physiologiques et physiopathologiques du patient. 

L’interprétation du résultat va comprendre le calcul du risque de toxicité ainsi que la dose à administrer à la première cure. Ils sont adressés au prescripteur dans les 5 à 10 jours ouvrés après réception des prélèvements.

 

 

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