« Le business du sang » : Attention, nouvelle Alerte !

Suite à notre article intitulé « Alerte sur les Médicaments Dérivés du Sang (MDS) : vers un nouveau scandale sanitaire ? », voici un complément d'informations :

Un récent documentaire sur « le business du sang » :

Un « don » (rémunéré) du sang qui permet aux donneurs (pauvres) de se procurer de la drogue… ; de payer les factures… ;

L’interrogatoire du donneur est effectué par un robot… ;

Des interrogations en suspens sur l’origine notamment de certains médicaments dérivés du sang (MDS) qui arrivent sur le « marché » européen… et donc français… ;

Etc.

 

Article de presse : Cliquer ici

Attention (rappel) : Chaque établissement de santé, notamment, devra être vigilant lors du référencement des médicaments dont l'utilisation est recommandée à l’intérieur de l’établissement.

Alerte sur les Médicaments Dérivés du Sang (MDS) : vers un nouveau scandale sanitaire ?

Des médicaments importés moins contrôlés…

Une concurrence déloyale, avec des multinationales privées étrangères, mettant en difficulté un laboratoire national français entièrement public ; conséquence d’une directive européenne « médicament »…

Les hôpitaux français ont pourtant le pouvoir de choisir...

 

Un message m’informe d’une « rupture » de stock « nationale » de certains médicaments dérivés du sang (MDS) dont la TEGELINE®.

Cette rupture « peut durer quelques mois » selon ce message.

La TEGELINE® est commercialisée par le Laboratoire de Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) : société anonyme détenue à 100% par l’État.

Cette situation préoccupante s’expliquerait par notamment les faits suivants :

Années 2016-2017 : le laboratoire LFB épinglé par une inspection inopinée de l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) : Injonction N°16MB134-INJ

Selon un document daté du 26 janvier 2017, une « inspection inopinée » de la société LFB BIOMEDICAMENTS effectuée du 07 au 10 novembre 2016 par des inspecteurs de l’ANSM a mis en évidence « des non-conformités et manquements importants ». Les réponses apportées par le laboratoire ont été jugées non satisfaisantes par l’ANSM qui relève :

1.  Des insuffisances du système qualité pharmaceutique ;

2.  Des non-conformités aux AMM (autorisations de mise sur le marché) et aux BPF (bonnes pratiques de fabrication) des opérations pharmaceutiques de production ;

3.  Des non-conformités aux dossiers d’AMM des opérations de contrôle pour l’ensemble des produits fabriqués, relatives à l’absence de réalisation du test de stérilité dans le cadre des études de stabilité à péremption.

D’où l’injonction portant sur cet établissement et prise en application du code de la santé publique.

Années 2012-2013-2014 : Madame la Ministre des Affaires Sociales et de la Santé interpellée par l’Assemblée Nationale et le Sénat sur la situation : Concurrence avec des Laboratoires étrangers…

Sénat : alertes du 13 décembre 2012 et du 22 mai 2014

« situation inquiétante du (…) LFB pour la production de médicaments dérivés du sang (MDS) destinés aux établissements hospitaliers français (…) soumis aux règles d’appel d’offres des hôpitaux et sont donc en concurrence avec ceux des laboratoires étrangers. Ces derniers ne sont pas soumis aux mêmes règles que le LFB pour l’obligation de déclaration des suspicions de maladie de Creutzfeldt-Jacob sporadique (MCJs) qui font, en France, l’objet de retrait de lots par le LFB (…) pèseront à terme sur les emplois… » (M. Didier Guillaume)

« (…) mettant à mal l’avenir de cet établissement public, face à la concurrence de multinationales (… » (Mme Laurence Cohen)

Alors qu’en 2013, « le Premier ministre a demandé à M. Olivier Véran, député de l’Isère, de conduire une mission chargée de réexaminer de manière globale la filière sang en associant les parties prenantes à cette réflexion », Mme Laurence Cohen fait remarquer qu’en « juillet 2013, le député Olivier Véran a rendu public son rapport sur la filière du sang en émettant des recommandations importantes allant dans le sens d’un renforcement du service public de la transfusion » et qu’« à ce jour, aucune n’a été prise en compte ».

Assemblée Nationale : alertes du 05 février 2013 et du 04 mars 2014

« M. André Chassaigne attire l’attention de Mme la ministre (…) sur les contradictions en matière de sécurité des médicaments dérivés du sang et ses conséquences pour les patients et le Laboratoire français des biotechnologies (…) LFB, qui est entièrement public, produit la moitié des MDS, le complément étant importé. Or ces MDS importés ne sont pas soumis aux mêmes exigences éthiques et de sécurité que ceux élaborés par le LFB (…) concurrence déloyale de la part des multinationales concurrentes (…) De ce fait, le LFB connaît des difficultés financières graves, entrainant la suppression de nombreux emplois de recherche et développement et une réduction importante des investissements industriels (…) En conséquence (…) comme l’a recommandé en 2010 l’inspection générale des affaires sociales (…) »

« M. Martial Saddier attire l’attention de Mme la ministre (…) sur les difficultés rencontrées par le Laboratoire LFB (…) est ainsi soumis à la concurrence des multinationales privées étrangères qui cassent les prix en France (…) »

Réponses de la Ministre des Affaires Sociales et de la Santé, en date du 8 août 2013, du 12 février 2015, du 26 mars 2013 et du 17 février 2015

Le texte de ces réponses est quasiment le même. À lire absolument… Voici un extrait :

 « (…) La fabrication et la commercialisation des médicaments dérivés du sang sont prévues par la directive « médicaments ». Dans ce cadre, le système d’autorisation de mise sur le marché (AMM) européen s’applique et la France ne peut s’opposer à l’entrée sur son territoire de MDS étrangers. Aujourd’hui, les situations de l’EFS [établissement français du sang] et du LBF sont impactées par la politique des retraits de lots menée en France qui est actuellement l’une des plus strictes en cas de suspicion de maladie de Creutzfeld-Jacob (MCJ) sporadique au nom du principe de précaution. De fait, les autres pays de l’UE n’appliquent pas une telle politique à leur plasma. Ce retrait s’applique donc aux seuls produits issus du plasma français et, de ce fait, a des conséquences sur l’EFS et le LFB mais pas sur les collecteurs ou les fractionneurs étrangers. Par ailleurs, dans le domaine des médicaments dérivés du sang, le LFB a progressivement perdu auprès des hôpitaux français des parts de marché face à des laboratoires étrangers du fait d’une moindre compétitivité de ses prix. Les hôpitaux français sont en effet soumis au code des marchés publics et ne peuvent favoriser le LFB en tant que tel (…) ».

Mais...

 

Pardon de vous contredire Madame La Ministre, Madame et Monsieur Le Député ou Sénateur : le code des marchés publics n’impose pas aux hôpitaux publics le choix d’un médicament de moindre qualité

Dans le cadre des marchés publics, le premier critère pris en considération est celui du rapport bénéfice / risque d’un médicament. Le critère du prix est secondaire. Ce dernier n’entre en jeu que lorsque les produits, mis en concurrence, présentent une qualité identique.

Un hôpital français a donc, non seulement la possibilité mais également, l’obligation de choisir le médicament le mieux contrôlé.

Il doit raisonner en « mieux disant » et non pas en « moins disant »…

Comme cela est expliqué dans le livre « Médicament : recadrage. Sans ton pharmacien, t’es mort ! » l’hôpital est « obligé de faire un tri parmi tous ces médicaments (…) Seuls les médicaments présentant un rapport bénéfice / risque réellement éprouvé doivent pouvoir, théoriquement, « rentrer » à l’hôpital. Ils sont référencés dans un livret appelé « livret du médicament » (…) Ce référencement (…) influe directement sur la procédure relative aux marchés publics. »

Ce livre indique aussi que « jusqu’à un certain temps, l’élaboration de ce livret revenait à la commission du médicament. La composition de celle-ci était définie par voie réglementaire. Elle était composée par notamment des praticiens venant de diverses spécialités. La direction de l’hôpital y siégeait (…) C’est elle qui était chargée d’effectuer ce tri entre les médicaments. Comme un vigile à l’entrée d’une boîte de nuit si je puis m’exprimer ainsi. Elle jouait ainsi le rôle d’un filtre. Qui, parfois, pouvait être percé ! (…) C’est dire la position stratégique d’une telle commission. Et celle-ci n’était pas à l’abri de quelques conflits d’intérêts. Depuis le décret n°2010-1029 du 30 août 2010 relatif à la politique du médicament dans les établissements de santé [décret d’application de la loi HPST (hôpital, patients, santé, territoires) du 21 juillet 2009, dite loi BACHELOT], les conditions de gestion du bon usage des médicaments, notamment, ont été modifiées. La commission médicale d’établissement se voit, désormais, confier les missions de la commission du médicament (…). »

Les patients concernés auraient-ils été informés ?

 

Récents décès présumés liés au Docétaxel : a-t-on pensé à l’hypothèse d’un effet rémanent d’un autre médicament pris avant le Docétaxel ?

À nouveau, les récents décès présumés liés au Docétaxel font l’actualité.

Mais, une autre hypothèse mérite réflexion. Le décès pourrait-il être lié :

-     soit à un médicament (X) pris avant le Docétaxel ? Ce médicament (X) a une longue demi-vie d’élimination ;

-     soit à une interaction entre le Docétaxel et ce médicament (X) ?

Explication : le principe

Comme cela est rappelé dans le livre « Ce que devient le médicament dans le corps humain. Conséquences en matière de soins », la « demi-vie d’élimination est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique, dans le sang, du médicament diminue de moitié. Elle se mesure en heures, minutes, secondes, ou en jours (…) Classiquement, de façon générale, on considère que la quasi-totalité du médicament est éliminée au bout de cinq demi-vies (…) Un temps de demi-vie élevé explique aussi l’effet rémanent du médicament. L’effet continue alors que le médicament est arrêté. Pour certains médicaments, l’effet peut durer jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement (…). »

Explication : application de ce principe au cas du Docétaxel (actuellement suspecté)

 Supposons que ledit médicament (X) a une demi-vie d’élimination de 1 mois. Pour être presque totalement éliminé de l’organisme humain, il lui faudra donc environ 5 mois.

Par conséquent, pendant cette période (de 5 mois), et malgré son arrêt, ce médicament (X) continue de produire ses effets.

Le décès du patient pourrait alors être lié notamment à :

1.  un effet indésirable de ce médicament (X) (malgré son arrêt) ;

2.  une interaction entre ce médicament (X) (même arrêté) et le Docétaxel ;

3.  un effet indésirable du Docétaxel.

Questions :

-     Des nouveaux médicaments auraient-ils intégré les protocoles de thérapie anticancéreuse ?

-     Ont-ils été prescrits avant le Docétaxel ?

-     Quelles sont leurs demi-vies d’élimination respectives ?

-     Quels sont les profils de leurs effets indésirables respectifs ?

-     Etc. ?

Conclusion :

À suivre…

20.000 morts par an liés aux médicaments : les éternels oubliés des agendas politiques

Parler de la politique du médicament sans associer le pharmacien serait comme préparer une fête de Noël en oubliant la dinde et les fruits de mer.

Voici un vrai thème qui concerne tous les Français et qui se trouve à l’intersection de plusieurs domaines : Santé, Justice, Éducation, Environnement, etc.

Les années passent. Le chiffre se confirme. Chaque année en France, les médicaments, et notamment leur mauvaise utilisation (mésusage), génèrent près de 20.000 décès. Ce nombre de morts annuel dépasse largement celui constaté lors des accidents de la route.

Mais, encore une fois, ce véritable problème de santé publique ne semble pas intéresser les candidats à l’actuelle, et folle, élection présidentielle. Les députés de la Nation, les maires - qui souvent président les conseils de surveillance (ex. conseils d’administration) des hôpitaux - et les partis d’opposition ne manifestent pas non plus une attention particulière à ce fléau national.

C’est pourtant l’Homme (femme et homme) politique qui a su ériger les accidents de la route en grande cause nationale.

Comment donc expliquer ce chronique désintérêt de ces gouvernants face à cette véritable urgence de santé publique ?

À notre connaissance, seule une députée européenne d’Europe Écologie, Michèle Rivasi, aurait invité, au moyen d’un questionnaire, les candidats à détailler leur politique du médicament. Mais, ce questionnaire n’aborde pas l’une des questions fondamentales : la sécurisation du circuit du médicament dans les établissements de santé (publics et privés). C’est tellement « facile » de stigmatiser la seule « industrie pharmaceutique »… Le nœud du problème est occulté et la solution cardinale ne semble même pas identifiée par les auteurs de ce travail. Ce groupe, incluant Monsieur Philippe EVEN, ne ferait d’ailleurs apparaitre aucun pharmacien. Ce dernier est pourtant présumé être le spécialiste de ce domaine.

Les dysfonctionnements latents du circuit du médicament, constatés à l'intérieur et à l'extérieur des établissements de santé, ne concernent pas uniquement l’Organisation hospitalière. Ils impliquent nécessairement d’autres Institutions : Justice, Éducation, Environnement, etc.

Comprenons bien qu’un accident médicamenteux en moins est potentiellement un dossier en moins pour la Justice… L’évitable et le coûteux désordre, à l’origine d’une insécurité médicamenteuse, contribue à l’encombrement des urgences et des tribunaux.

Une solution, d’ordre préventif, existe pourtant. Elle n’appelle le vote d’aucun texte supplémentaire. Elle est rappelée dans plusieurs états des lieux, audits et rapports qui s’entassent depuis de nombreuses années ; des documents indépendants et réglementaires en tout premier lieu. C’est une solution chère aux Magistrats de la Chambre régionale des comptes, notamment. Elle permet de réduire, de façon significative, le nombre de victimes des accidents médicamenteux tout en générant une économie substantielle pour la Collectivité.

Par ailleurs, qui s’intéresse à la gestion des déchets médicamenteux ? Qui s’inquiète de ces infirmières, peut-être même enceintes, qui prépareraient, et sans protection, des médicaments anticancéreux ? Comment sont gérés les excrétas (urines, selles, etc.) des patients contenant ces médicaments anticancéreux notamment dans le cadre de l’HAD (hospitalisation à domicile) ? Etc. Des médicaments anticancéreux qui peuvent se retrouver dans l’organisme d’une personne saine (non traitée) par un simple contact avec ces produits, lors de la manipulation desdits excrétas, ou suite à la pollution environnementale. Des médicaments potentiellement tératogènes (à l’origine de malformations congénitales).

Le silence opposé à ce sujet de société est incompréhensible. En retour, les professionnels de terrain ne semblent plus prêter qu’une oreille discrète à l’inflation des textes. Quel est l’intérêt d’une loi si cette dernière n’est ni appliquée ni évaluée ?

Enfin, comme vient de le confirmer un collègue médecin d’une autre région : « on sait que 1 décès médicamenteux sur 2 peut être évité ! » Ce professeur de médecine rappelle aussi que les effets indésirables médicamenteux « restent la première cause d’admission à l’hôpital avant les maladies cardiovasculaires, neurologiques, oncologiques ou autres… ».

Cette apparente frilosité, voire ignorance, nous permet d’émettre l’hypothèse suivante : cette « première cause d’admission à l’hôpital » ne favoriserait-elle pas, parallèlement et paradoxalement, l’entretien du niveau d’activité de l’hôpital et donc son financement (à l’activité) ?

Il y a lieu de s’interroger vraiment sur les compétences réelles et sur les modalités de recrutement des « Conseillers » qui entourent les décideurs. Comment résoudre un problème sans aborder ses causes profondes ?

Décès d’un nourrisson et UVESTÉROL®D (suite) : réponse de l’ANSM et nouvel article de la revue Prescrire

Suite à notre article, intitulé « Décès d’un nourrisson et UVESTÉROL®D : et si c’était lié à l’un des excipients [propylèneglycol] ? » et publié le 16 janvier 2017 (Cliquer ici), APM International interroge l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en date du 27 janvier 2017.

La réponse qui nous est donnée par l’ANSM semble fragilisée par le nouvel article de la revue Prescrire qui vient de paraître en ce 1^er février 2017⁽¹⁾.

APM International : « Amine UMLIL, pharmacien au centre hospitalier de Cholet (Maine-et-Loire) a contacté son agence régionale de santé (ARS) Pays-de-la-Loire, l’ANSM (…) pour que soit envisagé la piste de la responsabilité de l’excipient propylèneglycol, ayant trouvé dans la littérature scientifique des cas documentés de toxicité en pédiatrie. »

Premier argument de l’ANSM :

« Cet excipient est présent dans une vingtaine de spécialités pédiatriques, principalement des antiviraux, selon l’agence. »

Réplique de la revue Prescrire :

« Graves surdoses en propylène glycol (…) Une série d’observations publiées par l’Agence étatsunienne du médicament (FDA) chez des nouveau-nés montre la gravité de ces effets en cas de dose élevée à cet âge. 10 nouveau-nés dont 8 prématurés exposés au propylène glycol, ainsi qu’à l’éthanol, contenus dans la solution buvable Kaletra®, une association antirétrovirale à base de lopinavir + ritonavir, ont souffert de : troubles cardiaques (blocs auriculoventriculaires complets, bradycardies, cardiomyopathies, un choc cardiogénique mortel), acidose lactiques, insuffisances rénales aiguës, dépressions du système nerveux central, troubles respiratoires. Des atteintes hépatiques et des hémolyses ont aussi été rapportées. (…) »

Deuxième argument de l’ANSM :

« Les effets décrits dans ces articles [soulevés par nos soins], consultés par APMnews, résultent d’un effet systémique ce qui n’est pas compatible avec la vitesse d’apparition des malaises associés à la prise d’Uvestérol », pour Caroline Semaille. »

Un constat :

La réponse de l’ANSM se focalise sur les « malaises », alors que notre article s’intéresse à l’arrêt cardiorespiratoire qui serait la cause du décès du nourrisson dans le cas d’espèce. Par ailleurs, cette réponse manque de précisons.

Réplique de la revue Prescrire :

« Les jeunes enfants, les nourrissons, notamment les prématurés, ont des fonctions rénales et métaboliques immatures et sont donc à risque élevé d’intoxication par le propylène glycol. »

Autrement dit, ces jeunes enfants éliminent plus lentement le propylène glycol ce qui pourrait les exposer à un surdosage lors d’une prise notamment répétée de l’UVESTÉROL®D.

Un extrait de la fiche toxicologique n°226 « Propylène-glycol » : base de données de l’INRS en date du 02/2016 :

« Toxicité chronique : L’administration par voie orale, parentérale ou transcutanée (sur lésion préexistante) (…) acidose métabolique (lactique) avec trou ionique et osmolaire avec ou sans coma ; élévation de l’osmolalité plasmatique, parfois à l’origine d’arrêt cardio-respiratoire de mécanisme physiologique inconnu (…) ; hémolyse au décours d’injection parentérale. Des intoxications médicamenteuses ont été décrites chez l’enfant à type d’insuffisance rénale aiguë ou de crises convulsives (…). »

Une telle insuffisance rénale pourrait, elle aussi, favoriser une accumulation du propylèneglycol et donc un surdosage chez l'enfant.

Troisième argument de l’ANSM relatif à l’absence d’information sur cet « effet notoire » du propylène-glycol :

« Le terme « effet notoire » n’apparaît ni sur le résumé des caractéristiques du produit (RCP) [VIDAL®, dictionnaire non exhaustif des médicaments] ni sur le conditionnement extérieur parce que cette obligation s’applique à partir de 200mg/kg/jour, une dose largement supérieure à celle des produits de la gamme Uvestérol*. »

Réplique de la revue Prescrire :

« Des doses maximales pour le propylène glycol en tant qu’excipient dans des médicaments ont été fixées par l’Agence européenne du médicament (EMA) en novembre 2014 par extrapolation à partir des données animales et analyse des données cliniques [chez l’Homme] disponibles. Les doses totales journalières, quelle que soit la voie d’administration, hors voie inhalée, ont été fixées à 1mg/kg par jour chez les nouveau-nés nés à terme et prématurés ; à 50mg/kg par jour chez les enfants âgés de 29 jours à 5 ans ; et à 500 mg/kg par jour chez les enfants à partir de l’âge de 5 ans et chez les adultes. » Or la revue relève notamment que « les seuils fixés par l’EMA sont largement dépassés lors de l’utilisation de certains médicaments. » Elle donne l’exemple des « 10 cas d’effets indésirables graves rapportés chez des nouveau-nés et des prématurés par la FDA en 2011 » en soulignant que « les doses de propylène glycol administrés variaient de 76 à 451mg/kg par jour. » Alors que le seuil est fixé à « 1mg/kg par jour ».

Quatrième argument de l’ANSM : une dose divisée par six

« La dose du propylèneglycol, un excipient à effet notoire, a été divisée par six » suite aux « modifications apportées fin 2014 ».

Un constat : les doses exactes (initiale et l’actuelle dose) ne sont pas précisées dans la réponse de l'ANSM publiée par APM International.

Réplique de la revue Prescrire :

« La quantité de propylène glycol dans les médicaments est rarement précisée dans les résumés des caractéristiques (RCP) [VIDAL®, dictionnaire non exhaustif des médicaments]. (…) Malgré les effets indésirables dose-dépendants du propylène glycol, les quantités contenues dans les médicaments sont difficiles à connaître. »

Ce qui est bien le cas de l’UVESTÉROL®D.

Cinquième argument de l’ANSM :

« Au cours de l’analyse des notifications, personne ni parmi les pédiatres, ni au CRPV [centre régional de pharmacovigilance] n’a évoqué la possibilité d’une responsabilité de cet excipient, a rapporté Dominique Martin. »

Question : Quel accueil l’ANSM pourrait-elle réserver à l’alerte donnée par un pharmacien des hôpitaux, praticien hospitalier, responsable de la pharmacovigilance, de la coordination des vigilances sanitaires et du CTIAP (centre territorial d’information indépendante et d’avis pharmaceutiques) du centre hospitalier de Cholet ?

Accessoirement, ce pharmacien était notamment à l’origine de la modification de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un médicament de cardiologie : introduction d’un effet indésirable pulmonaire dans le (RCP) [VIDAL®] de ce produit (cf. présentation du pharmacien lors de la séance du 7 octobre 2008 lors du comité technique de pharmacovigilance de l’AFSSAPS (agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ; nouvelle ANSM)).

Conclusion de la revue Prescrire :

« Le propylène glycol expose à des effets indésirables graves dose-dépendants. Divers médicaments en contiennent comme excipient, sans que la quantité précise soit connue des soignants et des patients faute d’information accessible. Les formulations ne sont pas toujours adaptées pour les patients les plus vulnérables. La prise en compte de ces risques par les autorités sanitaires et les firmes est lente, laissant les patients fragiles, jeunes enfants, patients insuffisants rénaux, trop peu protégés des dangers du propylène glycol à forte dose. »

Par conséquent :

Les cinq arguments avancés par l’ANSM à APM International nous semblent donc insuffisants : le nombre de médicaments contenant le propylène glycol, l’explication cinétique, les seuils fixés non respectés en pratique, la méconnaissance de la dose actuelle du propylène glycol malgré sa division par « six », le fait que la piste de cet excipient ne soit évoquée que par un pharmacien hospitalier… Nos questions concernant l’UVESTÉROL®D restent donc en suspens. Le décès se serait produit alors que l’enfant serait âgé de 10 jours ce qui permettrait d’envisager également l’hypothèse d’une toxicité plutôt chronique (par accumulation).

⁽¹⁾     « Propylène glycol : un excipient aux effets indésirables dose-dépendants » ; La revue Prescrire, février 2017, Tome 37 N°400, pages 107-108

Décès d’un nourrisson et UVESTÉROL®D : et si c’était lié à l’un des excipients ?

Différents moyens de communication nous apprennent le récent décès d’un nourrisson suite à l’administration d’un médicament : UVESTÉROL®D (ergocalciférol ou vitamine D2).

La recherche des causes susceptibles d’expliquer ce décès semble s'être concentrée uniquement sur la vitamine D (principe actif) d’une part, et sur le mode d’administration d’autre part.

Or, l’UVESTÉROL®D ne contient pas uniquement de la vitamine D. Sa composition met en évidence la présence d’une liste d’excipients.

Il serait regrettable d’ignorer les effets notoires que certains excipients peuvent provoquer.

En l’espèce, notre attention est attirée en particulier par la présence du propylèneglycol dans ce médicament (UVESTÉROL®D).

Le propylèneglycol peut induire des effets indésirables notamment chez les enfants. L’arrêt cardiorespiratoire figure parmi la liste de ces effets indésirables :

« Adverse Effects and Precautions [effets indésirables et précautions]

Systemic toxicity of propylene glycol is considered to be low after oral doses unless large quantities have been ingested, or when preparations containing propylene glycol are given to neonates or to patients in renal failure. Systemic toxicity is manifested most commonly by CNS depression, especially in neonates and children. Other reported adverse effects include hepatic or renal impairment, intravascular haemolysis, seizures, coma, arrhythmias, and cardiorespiratory arrest. Hyperosmolality has occurred, particulary in small infants and in patients with renal impairment ; lactic acidosis may also be a greater problem in the latter group. After topical use, propylene glycol may produce some local irritation, (…) Hypersensitivity reactions have also been reported. (…). »

(Propylene Glycol. In : « Martindale The complete drug reference », Thirty-fifth edition, Pharmaceutical Press, London, Chicago 2007 : 2152)

Un des mécanismes évoqué de l'arrêt cardiorespiratoire aurait un lien avec un phénomène d'hyper-osmolarité (cf. également les trois autres références ci-dessous*).

 

En France, ces effets indésirables ne sont pas mentionnés dans le RCP (résumé des caractéristiques du produit), version du VIDAL® (dictionnaire non exhaustif des médicaments) 2016. Seule la rubrique « CONTRE-INDICATION » fait mention d’une contre-indication en cas de :

« hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. »

Par conséquent, il serait utile de ne pas méconnaître la « piste des excipients ».

 

*Autres références :

Propylene glycol toxicity in children. In : J. Pediatr Pharmacol Ther. 2014 Oct-Dec ; 19(4) : 277-82 (Cliquer ici)

Hyperosmolality induced by propylene glycol. A complication of silver sulfadiazine therapy. In : JAMA. 1985 Mar 15;253(11):1606-9 (Cliquer ici)

Propylene glycol as a cause of an elevated serum osmolality. In : Am J Clin Pathol. 1979 Oct;72(4):633-6 (Cliquer ici)

Déclaration des « événements indésirables graves associés à des soins » (EIGAS) : commentaire suite au décret n°2016-1606 du 25 novembre 2016

Le récent décret, publié le 27 novembre 2016, est ainsi intitulé : « Décret n°2016-1606 du 25 novembre 2016 relatif à la déclaration des événements indésirables graves associés à des soins et aux structures régionales d’appui à la qualité des soins et à la sécurité des patients ». Ce décret est pris en application de l’article 161 de la loi n°2016-41 du 26 janvier 2016 de modernisation de notre système de santé.

Ce texte soulève plusieurs interrogations :

Un titre confus à l’origine d’un lapsus

Le titre du décret pourrait laisser penser que les « événements indésirables graves » ne sont pas uniquement associés à « des soins ». Ils seraient également associés « aux structures régionales d’appui à la qualité des soins et à la sécurité des patients ».

Le terme « associé » et lien de causalité

A priori, le choix du terme « associé » ne serait pas anodin. Il ne présumerait d’aucun lien de causalité qui pourrait « lier » l’événement indésirable grave aux soins.

Une déclaration à l’agence régionale de santé (ARS) puis à la haute autorité de santé (HAS)

Ces « événements indésirables graves associés à des soins » (EIGAS) doivent être déclarés au « directeur général » de l’agence régionale de santé (ARS) par notamment « tout professionnel de santé » ou « tout représentant légal d’établissement de santé, d’établissement ou de service médico-social ». Cette déclaration se fait en deux parties : une première sans délai ; et une seconde (complémentaire) dans les trois mois. La voie électronique est prévue.

À son tour, Le directeur général de l’ARS transmet cette déclaration à la haute autorité de santé (HAS). Cette dernière élabore un rapport annuel qui sera envoyé au ministre chargé de la santé. Ce rapport sera rendu public.

Une définition de l’EIGAS exigeant deux critères cumulatifs

Cette définition, créée par l’article R.1413-67 du code de la santé publique, exige deux critères cumulatifs pour pouvoir identifier un EIGAS :

1.  Il faut que cet EIGAS soit un événement « inattendu » ;

2.  Il faut que cet EIGAS ait les « conséquences » suivantes : « décès », « mise en jeu du pronostic vital » ; « survenue probable d’un déficit fonctionnel permanent y compris une anomalie ou une malformation congénitale ».

L’absence de l’un de ces deux critères exclurait donc l’existence d’un EIGAS.

Le terme « conséquences » retenu par la définition de l’EIGAS et lien de causalité

Un EIGAS est « un événement inattendu (…) et dont les conséquences sont le décès (…) ». Cette définition établirait-elle une présomption simple d’un lien de causalité entre l’événement inattendu et ses conséquences ?

La consécration implicite d’une routine : « pas de morts, pas d’actions » ou l’acceptation des systèmes latents d’erreurs graves

Il faudrait donc lesdites « conséquences » (décès, mise en jeu du pronostic vital, séquelles) pour pouvoir actionner le signalement voulu par ce décret. Or, un événement peut être grave sans nécessairement entraîner de telles conséquences dramatiques : par exemple, une erreur grave interceptée à temps telle que celle d’une dose toxique ou celle de l’oubli de l’administration d’un traitement. Même en l’absence de ces conséquences, l’erreur doit interroger l’organisation.

Dans les secteurs de l’aviation, de l’aérospatial, de l’aéronautique, du nucléaire, etc., il faudrait espérer qu’une erreur grave, même sans conséquence, conduit, obligatoirement et sans délai, à l’identification d’un sérieux dysfonctionnement du système et à la mise en place, de façon effective, d’actions correctives et préventives.

L’admission des mesures correctives « envisagées » : autant dire l’inertie

Dès la première page du décret, il est facilement lisible qu’après la déclaration de ces EIGAS, les mesures « correctives » simplement « envisagées » sont acceptées. Avec un tel niveau d’exigence, l’inertie risque de l’emporter.

Une définition de l’EIGAS : une quasi-copie de la définition livrée par la pharmacovigilance mais excluant les critères de l’« hospitalisation » et de la « prolongation de l’hospitalisation »

En pharmacovigilance, l’article R.5121-152 du code de la santé publique, lui, définit « l’effet indésirable grave », associé à un ou plusieurs médicaments, comme étant un effet indésirable « létal », ou susceptible de « mettre la vie en danger », ou entraînant une « invalidité ou une incapacité importantes ou durables », ou « provoquant ou prolongeant une hospitalisation », ou se manifestant par une « anomalie ou une malformation congénitale ».

Le décret semble s’inspirer de cette définition en lui ôtant simplement les deux critères de l’« hospitalisation » et de la « prolongation de l’hospitalisation ».

Une définition imprécise de l’un des éléments constitutifs de l’EIGAS : l’introduction d’un zeste de subjectivité, d’incertitude et d’arbitraire ; le témoin de l’absence d’un référentiel ad hoc

Comme développé ci-dessus, l’événement « inattendu » constitue la moitié de la définition de l’EIGAS. Or, le décret reste muet sur ce critère. Son contenu n’est pas précisé : qu’est-ce qu’un événement « inattendu » ? inattendu par qui : le directeur, le médecin, le pharmacien, le préparateur en pharmacie, l’infirmier, l’informaticien, le service du transport, le service d’entretien, le service technique, etc. ? Autant d’intervenants ne peut que générer une divergence d’interprétations. Cette imprécision témoigne de l’absence d’un référentiel adéquat.

En pharmacovigilance, ce critère d’« inattendu » est bien défini, à l’article R.5121-152 du code de la santé publique, de façon objective : « un effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit mentionné à l’article R.5121-21. » Ce résumé des caractéristiques du produit est notamment la fiche contenue dans le dictionnaire, non exhaustif, des médicaments : le VIDAL®.

Comment identifier donc un EIGAS « inattendu » ? Cette question en suspens injecte de la subjectivité lors de l’appréciation d’un tel EIGAS. Elle ouvre le champ à l’incertitude et à l’arbitraire.

L’inclusion de l’événement indésirable grave « médicamenteux » dans ce panel global de l’EIGAS : un même effet générant plusieurs déclarations ; des doublons ; confusion avec la pharmacovigilance notamment ; des interfaces à éclaircir

Comme démontré ci-dessus, les critères déclenchant une déclaration en pharmacovigilance, d’un événement indésirable grave (EIG) présumé d’origine médicamenteuse, sont donc plus précis (l’événement inattendu est défini) et couvrent un champ plus large (n’excluant pas les critères de l’hospitalisation et de sa prolongation).

Le décret génère donc des doublons dans le système d’alertes. Un professionnel de santé devrait-il passer son temps à déclarer, le même événement, dans plusieurs directions ?

Pourquoi ne pas prévoir des liens, des ponts, entre les organes chargés de recueillir telle ou telle déclaration relative aux différentes vigilances sanitaires réglementaires déjà existantes ? D’ailleurs, le décret ne méconnaît pas ces dernières puisqu’il précise dans son article R.1413-68 ceci : « sans préjudice des déclarations obligatoires prévues aux articles R.1123-38 [recherche biomédicale], R.1211-46 [article abrogé par décret n°2016-1622 du 29 novembre 2016] [Biovigilance], R.1221-49 [Hémovigilance et sécurité transfusionnelle], R.1333-109 [Rayonnements ionisants], R.1341-12 [Toxicovigilance], R.5121-161 [Pharmacovigilance], R.5212-14 [Matériovigilance], R.5222-12 [Réactovigilance] et R.6111-12 [Infections nosocomiales] ainsi que de la déclaration à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé des événements indésirables liés à un produit mentionné à l’article L.5311-1. »

Les interfaces entre ce nouveau système déclaratif, créé par ce décret, et les vigilances sanitaires réglementaires déjà existantes appellent un éclaircissement du contenu et des contours.

Un constat : l’ignorance de l’« identitovigilance »

Relevons un constat : l’« identitovigilance » ne semble toujours pas faire partie des vigilances sanitaires réglementaires alors que les erreurs d’identité des patients peuvent générer des conséquences graves voire mortelles.

Une tendance à inverser l’économie générale de la gestion des risques et à pervertir le système qualité ad hoc

 Le signalement d’un événement indésirable n’a de sens que dans le cadre d’un processus déjà sécurisé visant à minimiser l’erreur évitable. Dans ce cas, ce signalement trouve un réel intérêt :

1.  Il permet d’identifier rapidement un décalage, un dérapage, dans l’une des étapes du processus sécurisé ;

2.  Il aide au repérage des failles qui n’auraient pas été identifiées lors de cette sécurisation : des dysfonctionnements qui se sont révélés lors de la pratique. Ce n’est pas un hasard si un nouvel avion fait l’objet de nombreux essais lors d’une phase préalable à toute mise en circulation.

Mais, un système déclaratif qui voit le jour sur le chantier d’un circuit désordonné ne peut que générer des perturbations supplémentaires. Le signalement d’un EIGAS ne saurait constituer, à lui seul et à titre principal, le moyen de sécurisation. En pareilles circonstances, il ne servirait qu’à alimenter et entretenir des fonctions parasites et à s’éloigner davantage des fondamentaux requis, par la réglementation en tout premier lieu. Il générera une dispersion des moyens. Il aboutira à l’établissement de nouveaux rapports qui viendront rejoindre une pile déjà significative de documents émanant notamment de ce qui serait devenu la mode des états des lieux, des audits, des indicateurs incompréhensibles, des statistiques, etc.

Quel est donc l’intérêt, pour le patient notamment, d’un signalement lorsque le processus n’est pas encore sécurisé ? A contrario, quel est l’intérêt de ce signalement quand l’erreur est purement humaine alors que le circuit est bien sécurisé ?

L’exemple de l’un des processus les plus meurtriers (environ 18.000 morts par an) : le circuit du médicament

Si l’on ne prend que l’exemple des soins médicamenteux qui pourrait prétendre au statut du processus le plus dangereux, ce processus (le circuit du médicament) n’est toujours pas sécurisé dans certains (peut-être la quasi-majorité des) établissements de santé (publics et privés). En effet, cette sécurisation ne sera atteinte, ou plutôt approchée, que lorsque l’obligation, dictée depuis au moins 1991, sera mise en œuvre de façon effective et rigoureuse. Cette mesure est la dispensation à délivrance nominative prévue par l’articleR.4235-48 (ancien article R.5015-48) du code de la santé publique : elle prévoit notamment la préparation des traitements, de chaque patient, par les pharmacies des établissements de santé.

Une préparation des traitements, de chaque patient, par les pharmacies : un abaissement du risque d’erreur de 25%-45% à 2%-7%

Dès 2004, on pouvait lire notamment ce qui suit :

« Si le standard correct était mis en œuvre (…) [c’est-à-dire le standard exigé par la réglementation depuis au moins 1991], on estime que le taux d’erreurs relatives au médicament, erreurs de moment d’administration exclues, serait de l’ordre de 2% à 7% des doses administrées ; alors qu’en distribution globale des médicaments par les pharmacies aux services hospitaliers, c’est-à-dire le système majoritaire dans les établissements de santé français, ce taux varie entre 25% et 45% des doses administrées. » (Revue Prescrire, « Iatrogénèse. Effets indésirables médicamenteux : à la recherche de l’évitable », mars 2004, Tome 24, n°248, page : 227 »

L’indispensable contrôle infirmier : une obligation absolue constituant un double contrôle ; à ne pas négliger sous aucun motif

Lorsque le standard pharmaceutique est valablement appliqué, le risque d’erreurs subsiste. Et c’est pour cette raison que cette même réglementation a rendu également obligatoire le contrôle infirmier. Situé au bout du processus, juste avant l’administration du médicament, ce contrôle ne peut être zappé sous aucun motif. C’est la dernière barrière de sécurité comme cela est modélisé depuis longue date. La pharmacie ne peut « contrôler elle-même » les médicaments qu’elle prépare. Puisque la tâche de préparation est fastidieuse et abrutissante par la répétition du geste et par le volume conséquent des médicaments à préparer (quasiment à la chaîne).

L’irréductible facteur humain : l’illusion d’un risque zéro même en cas d’informatisation, de robotisation…

Il est temps d’expliquer à toute personne, à tout patient potentiel, que le risque zéro n’existe pas. Que dès lors qu’il met un pied dans un établissement de santé, il prend, paradoxalement mais réellement, un risque irréductible associé aux soins.

Il est, par exemple, vain et illusoire de vouloir faire croire que l’informatisation et la robotisation des processus permettraient de supprimer le risque d’erreur. Car, c’est toujours l’Homme qui programme l’ordinateur, alimente le robot et gère l’environnement de ces machines. Pis encore, cette informatisation et robotisation pourraient même aggraver la situation initiale. La robotisation, par exemple, revient à se substituer à l’industrie pharmaceutique et à s’imposer les normes de production de qualité industrielle. Une chimère dans un établissement de santé français.

Le signalement : le voile d’un système d’erreurs graves et latentes

Dans un tel contexte (un circuit du médicament ne respectant pas la réglementation déjà existante), le signalement n’a aucun intérêt pour le patient notamment. Il n’aurait pour effet que de dessiner une image sécurisante mais trompeuse. L’analyse « des causes immédiates et des causes profondes » exigée par ce décret aboutira, à coup sûr, aux mêmes conclusions ; et « les actions correctives » voulues par ce décret reviendront toujours aux mêmes sources : appliquer le standard voulu par le législateur.

De nouvelles structures régionales « d’appui à la qualité des soins et à la sécurité des patients » dotées de la personnalité morale : l’épaississement des mille-feuilles administratives aspirant des compétences internes

Le décret prévoit la mise en place, sous l’égide des agences régionales de santé (ARS), de nouvelles « structures régionales d’appui à la qualité des soins et à la sécurité des patients ».

Selon ce texte, cette structure « apporte (…) une expertise médicale, technique et scientifique aux établissements de santé (…) ».

Ce qui soulève une question : de quoi sont composés alors lesdits établissements de santé ?

Un établissement de santé ne possède-t-il pas déjà, en son sein, ladite « expertise médicale, technique et scientifique » ?

Quels seront les membres de cette nouvelle structure régionale ? Celle-ci va-t-elle aspirer et puiser, et ainsi disperser, les compétences internes aux établissements de santé ?

La Qualité ne se décrète pas. Elle est un ingrédient intrinsèque à chacun des gestes quotidiens que tout professionnel de santé est amené à effectuer dans l’intérêt du patient, notamment. Elle n’est pas une tâche supplémentaire à effectuer. Elle se confond avec le geste.

Le secret médical, la gestion des plaintes, la dimension pénale : le silence du texte

Le décret prévoit « la mention de l’information du patient et, le cas échéant, de sa famille, de ses proches ou de la personne de confiance qu’il a désignée ». Autant dire que le risque pénal est sérieux.

On ne voit pas très bien comment les « conditions qui garantissent l’anonymat du ou des patients et des professionnels concernés » pourraient résister à ce risque pénal.

Le décret n’aborde pas non plus la question relative à la gestion des plaintes éventuelles.

Conflit entre le système qualité et la dimension pénale : la question d’une charte de non-punition

Un système qualité ad hoc fait du signalement un moyen d’amélioration des pratiques en permettant le repérage des dysfonctionnements. Et, il garantit la non-punition de la personne à l’origine de l’erreur.

Suite à ce signalement des EIGAS, stigmatiser une personne qui a commis une erreur reviendrait à anéantir ce système d’alerte.

Or, le volet pénal ne semble pas prendre en considération une telle approche.

Le décret reste silencieux sur ce point. Une charte de non-punition serait-elle prévue ? Car la punition est, dans une certaine limite, contraire au but poursuivi par le système qualité. Et qu’en est-il de la distinction entre l’erreur et la faute ?

Toutefois, apprendre par l’erreur ne consiste pas à encourager la négligence, l’imprudence et l’incompétence.

Le signalement administratif parfois détourné, en pratique, à des fins de « délation » et de « règlement de compte »

Dans la pratique, il a déjà été constaté qu’un système administratif de signalement peut être utilisé à des fins étrangères au but poursuivi par le système qualité : « délation », « règlement de compte », « moyen de pressions », « chantage », etc.

Le décret n’apporte pas de garanties permettant l’éviction d’un tel détournement.

L’évaluation de l’exhaustivité des signalements des EIGAS

Le signalement de nature spontanée a déjà montré ses limites. Les causes de la sous-notification sont connues.

Comment donc s’assurer que tous les EIGAS seront signalés ? Comment éviter les notifications sélectives ?

L’absence de la première partie du manuel-qualité : des moyens d’abord

Dans un établissement de santé, tout manuel-qualité ad hoc commence par une première partie intitulée : « Engagement qualité de la direction ».

Dans ce document, la direction s’engage notamment à mettre à disposition les moyens nécessaires à l’accomplissement des fonctions et des tâches. Ces moyens répondent à des besoins réels qui ne doivent pas se confondre avec certains désirs.

Ces moyens visent d’abord à sécuriser les processus.

Ce même raisonnement appelle à s’appliquer à toutes les directions, y compris celles des agences régionales de santé (ARS), et pas seulement aux directions internes aux établissements de santé. D’autant plus que l’hôpital public est entré dans l’ère des groupements hospitaliers de territoire (GHT).

Un financement orienté vers un objectif subsidiaire

Le décret prévoit des modalités de « financement » desdites nouvelles « structures régionales d’appui à la qualité des soins et à la sécurité des patients ».

Or, cet argent aurait pu venir irriguer, en priorité, les actions principales ciblant la sécurisation des processus et les conditions de travail dans les établissements de santé.

À notre avis, l’urgence est à la « promotion » de la sécurisation des circuits avant celle de la « déclaration ». C’est le moyen optimal qui permet d’atteindre le but voulu par le législateur : « améliorer la qualité des soins et la sécurité des patients et de prévenir la survenue des événements indésirables associés à des soins, tout au long du parcours de la prise en charge du patient ».