Un décès sous Docétaxel : ce que l’ANSM ne dit pas encore

Dans son dernier communiqué du 2 mai 2017 intitulé « Docétaxel : point d’étape sur les investigations en cours – Point d’information », l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) ne semble pas intégrer tous les cas de décès sous Docétaxel.

Pourtant, ce communiqué indique qu’il s’agit de « partager l’ensemble des informations disponibles à date en France et en Europe sur le docétaxel. » Or, ces « informations » ne semblent pas exhaustives.

En effet, un autre cas de décès a été transmis au système national de pharmacovigilance française : à l’ANSM. Ce décès semble exclu de l’analyse livrée par l’ANSM en ce 2 mai 2017. Pourtant, les données de ce cas pourraient aider à l’appréciation du rapport bénéfice / risque du Docétaxel.

Ce cas de décès, ignoré par l’ANSM, donne quelques orientations :

-     Le patient décédé est de sexe masculin ;

-     C’est la spécialité princeps (TAXOTERE®), et non le générique, qui a été prescrite ;

-     L’indication n’est pas celle du cancer du sein ;

-     Suite à ce décès, trois médicaments sont suspectés (et non pas seulement le Docétaxel) : TAXOTERE® (docétaxel), l’Itraconazole et OPDIVO® (nivolumab) ;

-     Une « interaction » médicamenteuse entre le Docétaxel et l’Itraconazole pourrait être à l’origine d’« une augmentation de la toxicité du docétaxel ». La « symptomatologie d’évolution fatale est tout à fait évocatrice d’une toxicité du docétaxel. Cette dernière a pu être favorisée par l’effet inhibiteur de l’itraconazole du CYP3A4 enzyme intervenant dans le métabolisme du docétaxel. » ;

-     Le « rôle étiologique de l’immunothérapie par nivolumab dans la survenue de la colite ne peut toutefois pas formellement » être « éliminé ». Malgré l’arrêt de ce médicament 1 mois plutôt. Ce qui soulève la question suivante : faudrait-il instaurer une fenêtre thérapeutique (un certain temps sans chimiothérapie anticancéreuse) dans tout protocole faisant succéder une prescription de Docétaxel à celle de Nivolumab (après l’arrêt du Nivolumab, respecter un certain temps (calculable) avant d’initier un traitement par Docétaxel) ? ;

-     Pour chacun de ces trois médicaments, une imputabilité intrinsèque (établie par croisement des scores chronologiques et sémiologiques) de niveau « I1 » (Douteuse) est retenue ;

-     Pour l’OPDIVO® et le TAXOTERE®, une imputabilité extrinsèque (c’est-à-dire bibliographique) de niveau « B3 » (le maximum) est retenue (car l’effet est déjà décrit dans au moins un des ouvrages pharmacologiques de référence).

Ces données, non exhaustives, ne permettent pas de tirer une conclusion. Il est difficile d’établir un lien de causalité certain et direct entre ces médicaments et le décès survenu. Mais, ces informations pourraient être utiles lors d’éventuelles études notamment épidémiologiques ultérieures. Et, c’est tout le sens de la pharmacovigilance. Ce cas devrait donc être intégré par l'ANSM.

D’ailleurs, d’un évaluateur à l’autre, l’imputabilité retenue peut varier.

« Le business du sang » : Attention, nouvelle Alerte !

Suite à notre article intitulé « Alerte sur les Médicaments Dérivés du Sang (MDS) : vers un nouveau scandale sanitaire ? », voici un complément d'informations :

Un récent documentaire sur « le business du sang » :

Un « don » (rémunéré) du sang qui permet aux donneurs (pauvres) de se procurer de la drogue… ; de payer les factures… ;

L’interrogatoire du donneur est effectué par un robot… ;

Des interrogations en suspens sur l’origine notamment de certains médicaments dérivés du sang (MDS) qui arrivent sur le « marché » européen… et donc français… ;

Etc.

 

Article de presse : Cliquer ici

Attention (rappel) : Chaque établissement de santé, notamment, devra être vigilant lors du référencement des médicaments dont l'utilisation est recommandée à l’intérieur de l’établissement.

Alerte sur les Médicaments Dérivés du Sang (MDS) : vers un nouveau scandale sanitaire ?

Des médicaments importés moins contrôlés…

Une concurrence déloyale, avec des multinationales privées étrangères, mettant en difficulté un laboratoire national français entièrement public ; conséquence d’une directive européenne « médicament »…

Les hôpitaux français ont pourtant le pouvoir de choisir...

 

Un message m’informe d’une « rupture » de stock « nationale » de certains médicaments dérivés du sang (MDS) dont la TEGELINE®.

Cette rupture « peut durer quelques mois » selon ce message.

La TEGELINE® est commercialisée par le Laboratoire de Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) : société anonyme détenue à 100% par l’État.

Cette situation préoccupante s’expliquerait par notamment les faits suivants :

Années 2016-2017 : le laboratoire LFB épinglé par une inspection inopinée de l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) : Injonction N°16MB134-INJ

Selon un document daté du 26 janvier 2017, une « inspection inopinée » de la société LFB BIOMEDICAMENTS effectuée du 07 au 10 novembre 2016 par des inspecteurs de l’ANSM a mis en évidence « des non-conformités et manquements importants ». Les réponses apportées par le laboratoire ont été jugées non satisfaisantes par l’ANSM qui relève :

1.  Des insuffisances du système qualité pharmaceutique ;

2.  Des non-conformités aux AMM (autorisations de mise sur le marché) et aux BPF (bonnes pratiques de fabrication) des opérations pharmaceutiques de production ;

3.  Des non-conformités aux dossiers d’AMM des opérations de contrôle pour l’ensemble des produits fabriqués, relatives à l’absence de réalisation du test de stérilité dans le cadre des études de stabilité à péremption.

D’où l’injonction portant sur cet établissement et prise en application du code de la santé publique.

Années 2012-2013-2014 : Madame la Ministre des Affaires Sociales et de la Santé interpellée par l’Assemblée Nationale et le Sénat sur la situation : Concurrence avec des Laboratoires étrangers…

Sénat : alertes du 13 décembre 2012 et du 22 mai 2014

« situation inquiétante du (…) LFB pour la production de médicaments dérivés du sang (MDS) destinés aux établissements hospitaliers français (…) soumis aux règles d’appel d’offres des hôpitaux et sont donc en concurrence avec ceux des laboratoires étrangers. Ces derniers ne sont pas soumis aux mêmes règles que le LFB pour l’obligation de déclaration des suspicions de maladie de Creutzfeldt-Jacob sporadique (MCJs) qui font, en France, l’objet de retrait de lots par le LFB (…) pèseront à terme sur les emplois… » (M. Didier Guillaume)

« (…) mettant à mal l’avenir de cet établissement public, face à la concurrence de multinationales (… » (Mme Laurence Cohen)

Alors qu’en 2013, « le Premier ministre a demandé à M. Olivier Véran, député de l’Isère, de conduire une mission chargée de réexaminer de manière globale la filière sang en associant les parties prenantes à cette réflexion », Mme Laurence Cohen fait remarquer qu’en « juillet 2013, le député Olivier Véran a rendu public son rapport sur la filière du sang en émettant des recommandations importantes allant dans le sens d’un renforcement du service public de la transfusion » et qu’« à ce jour, aucune n’a été prise en compte ».

Assemblée Nationale : alertes du 05 février 2013 et du 04 mars 2014

« M. André Chassaigne attire l’attention de Mme la ministre (…) sur les contradictions en matière de sécurité des médicaments dérivés du sang et ses conséquences pour les patients et le Laboratoire français des biotechnologies (…) LFB, qui est entièrement public, produit la moitié des MDS, le complément étant importé. Or ces MDS importés ne sont pas soumis aux mêmes exigences éthiques et de sécurité que ceux élaborés par le LFB (…) concurrence déloyale de la part des multinationales concurrentes (…) De ce fait, le LFB connaît des difficultés financières graves, entrainant la suppression de nombreux emplois de recherche et développement et une réduction importante des investissements industriels (…) En conséquence (…) comme l’a recommandé en 2010 l’inspection générale des affaires sociales (…) »

« M. Martial Saddier attire l’attention de Mme la ministre (…) sur les difficultés rencontrées par le Laboratoire LFB (…) est ainsi soumis à la concurrence des multinationales privées étrangères qui cassent les prix en France (…) »

Réponses de la Ministre des Affaires Sociales et de la Santé, en date du 8 août 2013, du 12 février 2015, du 26 mars 2013 et du 17 février 2015

Le texte de ces réponses est quasiment le même. À lire absolument… Voici un extrait :

 « (…) La fabrication et la commercialisation des médicaments dérivés du sang sont prévues par la directive « médicaments ». Dans ce cadre, le système d’autorisation de mise sur le marché (AMM) européen s’applique et la France ne peut s’opposer à l’entrée sur son territoire de MDS étrangers. Aujourd’hui, les situations de l’EFS [établissement français du sang] et du LBF sont impactées par la politique des retraits de lots menée en France qui est actuellement l’une des plus strictes en cas de suspicion de maladie de Creutzfeld-Jacob (MCJ) sporadique au nom du principe de précaution. De fait, les autres pays de l’UE n’appliquent pas une telle politique à leur plasma. Ce retrait s’applique donc aux seuls produits issus du plasma français et, de ce fait, a des conséquences sur l’EFS et le LFB mais pas sur les collecteurs ou les fractionneurs étrangers. Par ailleurs, dans le domaine des médicaments dérivés du sang, le LFB a progressivement perdu auprès des hôpitaux français des parts de marché face à des laboratoires étrangers du fait d’une moindre compétitivité de ses prix. Les hôpitaux français sont en effet soumis au code des marchés publics et ne peuvent favoriser le LFB en tant que tel (…) ».

Mais...

 

Pardon de vous contredire Madame La Ministre, Madame et Monsieur Le Député ou Sénateur : le code des marchés publics n’impose pas aux hôpitaux publics le choix d’un médicament de moindre qualité

Dans le cadre des marchés publics, le premier critère pris en considération est celui du rapport bénéfice / risque d’un médicament. Le critère du prix est secondaire. Ce dernier n’entre en jeu que lorsque les produits, mis en concurrence, présentent une qualité identique.

Un hôpital français a donc, non seulement la possibilité mais également, l’obligation de choisir le médicament le mieux contrôlé.

Il doit raisonner en « mieux disant » et non pas en « moins disant »…

Comme cela est expliqué dans le livre « Médicament : recadrage. Sans ton pharmacien, t’es mort ! » l’hôpital est « obligé de faire un tri parmi tous ces médicaments (…) Seuls les médicaments présentant un rapport bénéfice / risque réellement éprouvé doivent pouvoir, théoriquement, « rentrer » à l’hôpital. Ils sont référencés dans un livret appelé « livret du médicament » (…) Ce référencement (…) influe directement sur la procédure relative aux marchés publics. »

Ce livre indique aussi que « jusqu’à un certain temps, l’élaboration de ce livret revenait à la commission du médicament. La composition de celle-ci était définie par voie réglementaire. Elle était composée par notamment des praticiens venant de diverses spécialités. La direction de l’hôpital y siégeait (…) C’est elle qui était chargée d’effectuer ce tri entre les médicaments. Comme un vigile à l’entrée d’une boîte de nuit si je puis m’exprimer ainsi. Elle jouait ainsi le rôle d’un filtre. Qui, parfois, pouvait être percé ! (…) C’est dire la position stratégique d’une telle commission. Et celle-ci n’était pas à l’abri de quelques conflits d’intérêts. Depuis le décret n°2010-1029 du 30 août 2010 relatif à la politique du médicament dans les établissements de santé [décret d’application de la loi HPST (hôpital, patients, santé, territoires) du 21 juillet 2009, dite loi BACHELOT], les conditions de gestion du bon usage des médicaments, notamment, ont été modifiées. La commission médicale d’établissement se voit, désormais, confier les missions de la commission du médicament (…). »

Les patients concernés auraient-ils été informés ?

 

Récents décès présumés liés au Docétaxel : a-t-on pensé à l’hypothèse d’un effet rémanent d’un autre médicament pris avant le Docétaxel ?

À nouveau, les récents décès présumés liés au Docétaxel font l’actualité.

Mais, une autre hypothèse mérite réflexion. Le décès pourrait-il être lié :

-     soit à un médicament (X) pris avant le Docétaxel ? Ce médicament (X) a une longue demi-vie d’élimination ;

-     soit à une interaction entre le Docétaxel et ce médicament (X) ?

Explication : le principe

Comme cela est rappelé dans le livre « Ce que devient le médicament dans le corps humain. Conséquences en matière de soins », la « demi-vie d’élimination est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique, dans le sang, du médicament diminue de moitié. Elle se mesure en heures, minutes, secondes, ou en jours (…) Classiquement, de façon générale, on considère que la quasi-totalité du médicament est éliminée au bout de cinq demi-vies (…) Un temps de demi-vie élevé explique aussi l’effet rémanent du médicament. L’effet continue alors que le médicament est arrêté. Pour certains médicaments, l’effet peut durer jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement (…). »

Explication : application de ce principe au cas du Docétaxel (actuellement suspecté)

 Supposons que ledit médicament (X) a une demi-vie d’élimination de 1 mois. Pour être presque totalement éliminé de l’organisme humain, il lui faudra donc environ 5 mois.

Par conséquent, pendant cette période (de 5 mois), et malgré son arrêt, ce médicament (X) continue de produire ses effets.

Le décès du patient pourrait alors être lié notamment à :

1.  un effet indésirable de ce médicament (X) (malgré son arrêt) ;

2.  une interaction entre ce médicament (X) (même arrêté) et le Docétaxel ;

3.  un effet indésirable du Docétaxel.

Questions :

-     Des nouveaux médicaments auraient-ils intégré les protocoles de thérapie anticancéreuse ?

-     Ont-ils été prescrits avant le Docétaxel ?

-     Quelles sont leurs demi-vies d’élimination respectives ?

-     Quels sont les profils de leurs effets indésirables respectifs ?

-     Etc. ?

Conclusion :

À suivre…

20.000 morts par an liés aux médicaments : les éternels oubliés des agendas politiques

Parler de la politique du médicament sans associer le pharmacien serait comme préparer une fête de Noël en oubliant la dinde et les fruits de mer.

Voici un vrai thème qui concerne tous les Français et qui se trouve à l’intersection de plusieurs domaines : Santé, Justice, Éducation, Environnement, etc.

Les années passent. Le chiffre se confirme. Chaque année en France, les médicaments, et notamment leur mauvaise utilisation (mésusage), génèrent près de 20.000 décès. Ce nombre de morts annuel dépasse largement celui constaté lors des accidents de la route.

Mais, encore une fois, ce véritable problème de santé publique ne semble pas intéresser les candidats à l’actuelle, et folle, élection présidentielle. Les députés de la Nation, les maires - qui souvent président les conseils de surveillance (ex. conseils d’administration) des hôpitaux - et les partis d’opposition ne manifestent pas non plus une attention particulière à ce fléau national.

C’est pourtant l’Homme (femme et homme) politique qui a su ériger les accidents de la route en grande cause nationale.

Comment donc expliquer ce chronique désintérêt de ces gouvernants face à cette véritable urgence de santé publique ?

À notre connaissance, seule une députée européenne d’Europe Écologie, Michèle Rivasi, aurait invité, au moyen d’un questionnaire, les candidats à détailler leur politique du médicament. Mais, ce questionnaire n’aborde pas l’une des questions fondamentales : la sécurisation du circuit du médicament dans les établissements de santé (publics et privés). C’est tellement « facile » de stigmatiser la seule « industrie pharmaceutique »… Le nœud du problème est occulté et la solution cardinale ne semble même pas identifiée par les auteurs de ce travail. Ce groupe, incluant Monsieur Philippe EVEN, ne ferait d’ailleurs apparaitre aucun pharmacien. Ce dernier est pourtant présumé être le spécialiste de ce domaine.

Les dysfonctionnements latents du circuit du médicament, constatés à l'intérieur et à l'extérieur des établissements de santé, ne concernent pas uniquement l’Organisation hospitalière. Ils impliquent nécessairement d’autres Institutions : Justice, Éducation, Environnement, etc.

Comprenons bien qu’un accident médicamenteux en moins est potentiellement un dossier en moins pour la Justice… L’évitable et le coûteux désordre, à l’origine d’une insécurité médicamenteuse, contribue à l’encombrement des urgences et des tribunaux.

Une solution, d’ordre préventif, existe pourtant. Elle n’appelle le vote d’aucun texte supplémentaire. Elle est rappelée dans plusieurs états des lieux, audits et rapports qui s’entassent depuis de nombreuses années ; des documents indépendants et réglementaires en tout premier lieu. C’est une solution chère aux Magistrats de la Chambre régionale des comptes, notamment. Elle permet de réduire, de façon significative, le nombre de victimes des accidents médicamenteux tout en générant une économie substantielle pour la Collectivité.

Par ailleurs, qui s’intéresse à la gestion des déchets médicamenteux ? Qui s’inquiète de ces infirmières, peut-être même enceintes, qui prépareraient, et sans protection, des médicaments anticancéreux ? Comment sont gérés les excrétas (urines, selles, etc.) des patients contenant ces médicaments anticancéreux notamment dans le cadre de l’HAD (hospitalisation à domicile) ? Etc. Des médicaments anticancéreux qui peuvent se retrouver dans l’organisme d’une personne saine (non traitée) par un simple contact avec ces produits, lors de la manipulation desdits excrétas, ou suite à la pollution environnementale. Des médicaments potentiellement tératogènes (à l’origine de malformations congénitales).

Le silence opposé à ce sujet de société est incompréhensible. En retour, les professionnels de terrain ne semblent plus prêter qu’une oreille discrète à l’inflation des textes. Quel est l’intérêt d’une loi si cette dernière n’est ni appliquée ni évaluée ?

Enfin, comme vient de le confirmer un collègue médecin d’une autre région : « on sait que 1 décès médicamenteux sur 2 peut être évité ! » Ce professeur de médecine rappelle aussi que les effets indésirables médicamenteux « restent la première cause d’admission à l’hôpital avant les maladies cardiovasculaires, neurologiques, oncologiques ou autres… ».

Cette apparente frilosité, voire ignorance, nous permet d’émettre l’hypothèse suivante : cette « première cause d’admission à l’hôpital » ne favoriserait-elle pas, parallèlement et paradoxalement, l’entretien du niveau d’activité de l’hôpital et donc son financement (à l’activité) ?

Il y a lieu de s’interroger vraiment sur les compétences réelles et sur les modalités de recrutement des « Conseillers » qui entourent les décideurs. Comment résoudre un problème sans aborder ses causes profondes ?

Décès d’un nourrisson et UVESTÉROL®D (suite) : réponse de l’ANSM et nouvel article de la revue Prescrire

Suite à notre article, intitulé « Décès d’un nourrisson et UVESTÉROL®D : et si c’était lié à l’un des excipients [propylèneglycol] ? » et publié le 16 janvier 2017 (Cliquer ici), APM International interroge l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en date du 27 janvier 2017.

La réponse qui nous est donnée par l’ANSM semble fragilisée par le nouvel article de la revue Prescrire qui vient de paraître en ce 1^er février 2017⁽¹⁾.

APM International : « Amine UMLIL, pharmacien au centre hospitalier de Cholet (Maine-et-Loire) a contacté son agence régionale de santé (ARS) Pays-de-la-Loire, l’ANSM (…) pour que soit envisagé la piste de la responsabilité de l’excipient propylèneglycol, ayant trouvé dans la littérature scientifique des cas documentés de toxicité en pédiatrie. »

Premier argument de l’ANSM :

« Cet excipient est présent dans une vingtaine de spécialités pédiatriques, principalement des antiviraux, selon l’agence. »

Réplique de la revue Prescrire :

« Graves surdoses en propylène glycol (…) Une série d’observations publiées par l’Agence étatsunienne du médicament (FDA) chez des nouveau-nés montre la gravité de ces effets en cas de dose élevée à cet âge. 10 nouveau-nés dont 8 prématurés exposés au propylène glycol, ainsi qu’à l’éthanol, contenus dans la solution buvable Kaletra®, une association antirétrovirale à base de lopinavir + ritonavir, ont souffert de : troubles cardiaques (blocs auriculoventriculaires complets, bradycardies, cardiomyopathies, un choc cardiogénique mortel), acidose lactiques, insuffisances rénales aiguës, dépressions du système nerveux central, troubles respiratoires. Des atteintes hépatiques et des hémolyses ont aussi été rapportées. (…) »

Deuxième argument de l’ANSM :

« Les effets décrits dans ces articles [soulevés par nos soins], consultés par APMnews, résultent d’un effet systémique ce qui n’est pas compatible avec la vitesse d’apparition des malaises associés à la prise d’Uvestérol », pour Caroline Semaille. »

Un constat :

La réponse de l’ANSM se focalise sur les « malaises », alors que notre article s’intéresse à l’arrêt cardiorespiratoire qui serait la cause du décès du nourrisson dans le cas d’espèce. Par ailleurs, cette réponse manque de précisons.

Réplique de la revue Prescrire :

« Les jeunes enfants, les nourrissons, notamment les prématurés, ont des fonctions rénales et métaboliques immatures et sont donc à risque élevé d’intoxication par le propylène glycol. »

Autrement dit, ces jeunes enfants éliminent plus lentement le propylène glycol ce qui pourrait les exposer à un surdosage lors d’une prise notamment répétée de l’UVESTÉROL®D.

Un extrait de la fiche toxicologique n°226 « Propylène-glycol » : base de données de l’INRS en date du 02/2016 :

« Toxicité chronique : L’administration par voie orale, parentérale ou transcutanée (sur lésion préexistante) (…) acidose métabolique (lactique) avec trou ionique et osmolaire avec ou sans coma ; élévation de l’osmolalité plasmatique, parfois à l’origine d’arrêt cardio-respiratoire de mécanisme physiologique inconnu (…) ; hémolyse au décours d’injection parentérale. Des intoxications médicamenteuses ont été décrites chez l’enfant à type d’insuffisance rénale aiguë ou de crises convulsives (…). »

Une telle insuffisance rénale pourrait, elle aussi, favoriser une accumulation du propylèneglycol et donc un surdosage chez l'enfant.

Troisième argument de l’ANSM relatif à l’absence d’information sur cet « effet notoire » du propylène-glycol :

« Le terme « effet notoire » n’apparaît ni sur le résumé des caractéristiques du produit (RCP) [VIDAL®, dictionnaire non exhaustif des médicaments] ni sur le conditionnement extérieur parce que cette obligation s’applique à partir de 200mg/kg/jour, une dose largement supérieure à celle des produits de la gamme Uvestérol*. »

Réplique de la revue Prescrire :

« Des doses maximales pour le propylène glycol en tant qu’excipient dans des médicaments ont été fixées par l’Agence européenne du médicament (EMA) en novembre 2014 par extrapolation à partir des données animales et analyse des données cliniques [chez l’Homme] disponibles. Les doses totales journalières, quelle que soit la voie d’administration, hors voie inhalée, ont été fixées à 1mg/kg par jour chez les nouveau-nés nés à terme et prématurés ; à 50mg/kg par jour chez les enfants âgés de 29 jours à 5 ans ; et à 500 mg/kg par jour chez les enfants à partir de l’âge de 5 ans et chez les adultes. » Or la revue relève notamment que « les seuils fixés par l’EMA sont largement dépassés lors de l’utilisation de certains médicaments. » Elle donne l’exemple des « 10 cas d’effets indésirables graves rapportés chez des nouveau-nés et des prématurés par la FDA en 2011 » en soulignant que « les doses de propylène glycol administrés variaient de 76 à 451mg/kg par jour. » Alors que le seuil est fixé à « 1mg/kg par jour ».

Quatrième argument de l’ANSM : une dose divisée par six

« La dose du propylèneglycol, un excipient à effet notoire, a été divisée par six » suite aux « modifications apportées fin 2014 ».

Un constat : les doses exactes (initiale et l’actuelle dose) ne sont pas précisées dans la réponse de l'ANSM publiée par APM International.

Réplique de la revue Prescrire :

« La quantité de propylène glycol dans les médicaments est rarement précisée dans les résumés des caractéristiques (RCP) [VIDAL®, dictionnaire non exhaustif des médicaments]. (…) Malgré les effets indésirables dose-dépendants du propylène glycol, les quantités contenues dans les médicaments sont difficiles à connaître. »

Ce qui est bien le cas de l’UVESTÉROL®D.

Cinquième argument de l’ANSM :

« Au cours de l’analyse des notifications, personne ni parmi les pédiatres, ni au CRPV [centre régional de pharmacovigilance] n’a évoqué la possibilité d’une responsabilité de cet excipient, a rapporté Dominique Martin. »

Question : Quel accueil l’ANSM pourrait-elle réserver à l’alerte donnée par un pharmacien des hôpitaux, praticien hospitalier, responsable de la pharmacovigilance, de la coordination des vigilances sanitaires et du CTIAP (centre territorial d’information indépendante et d’avis pharmaceutiques) du centre hospitalier de Cholet ?

Accessoirement, ce pharmacien était notamment à l’origine de la modification de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un médicament de cardiologie : introduction d’un effet indésirable pulmonaire dans le (RCP) [VIDAL®] de ce produit (cf. présentation du pharmacien lors de la séance du 7 octobre 2008 lors du comité technique de pharmacovigilance de l’AFSSAPS (agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ; nouvelle ANSM)).

Conclusion de la revue Prescrire :

« Le propylène glycol expose à des effets indésirables graves dose-dépendants. Divers médicaments en contiennent comme excipient, sans que la quantité précise soit connue des soignants et des patients faute d’information accessible. Les formulations ne sont pas toujours adaptées pour les patients les plus vulnérables. La prise en compte de ces risques par les autorités sanitaires et les firmes est lente, laissant les patients fragiles, jeunes enfants, patients insuffisants rénaux, trop peu protégés des dangers du propylène glycol à forte dose. »

Par conséquent :

Les cinq arguments avancés par l’ANSM à APM International nous semblent donc insuffisants : le nombre de médicaments contenant le propylène glycol, l’explication cinétique, les seuils fixés non respectés en pratique, la méconnaissance de la dose actuelle du propylène glycol malgré sa division par « six », le fait que la piste de cet excipient ne soit évoquée que par un pharmacien hospitalier… Nos questions concernant l’UVESTÉROL®D restent donc en suspens. Le décès se serait produit alors que l’enfant serait âgé de 10 jours ce qui permettrait d’envisager également l’hypothèse d’une toxicité plutôt chronique (par accumulation).

⁽¹⁾     « Propylène glycol : un excipient aux effets indésirables dose-dépendants » ; La revue Prescrire, février 2017, Tome 37 N°400, pages 107-108

Décès d’un nourrisson et UVESTÉROL®D : et si c’était lié à l’un des excipients ?

Différents moyens de communication nous apprennent le récent décès d’un nourrisson suite à l’administration d’un médicament : UVESTÉROL®D (ergocalciférol ou vitamine D2).

La recherche des causes susceptibles d’expliquer ce décès semble s'être concentrée uniquement sur la vitamine D (principe actif) d’une part, et sur le mode d’administration d’autre part.

Or, l’UVESTÉROL®D ne contient pas uniquement de la vitamine D. Sa composition met en évidence la présence d’une liste d’excipients.

Il serait regrettable d’ignorer les effets notoires que certains excipients peuvent provoquer.

En l’espèce, notre attention est attirée en particulier par la présence du propylèneglycol dans ce médicament (UVESTÉROL®D).

Le propylèneglycol peut induire des effets indésirables notamment chez les enfants. L’arrêt cardiorespiratoire figure parmi la liste de ces effets indésirables :

« Adverse Effects and Precautions [effets indésirables et précautions]

Systemic toxicity of propylene glycol is considered to be low after oral doses unless large quantities have been ingested, or when preparations containing propylene glycol are given to neonates or to patients in renal failure. Systemic toxicity is manifested most commonly by CNS depression, especially in neonates and children. Other reported adverse effects include hepatic or renal impairment, intravascular haemolysis, seizures, coma, arrhythmias, and cardiorespiratory arrest. Hyperosmolality has occurred, particulary in small infants and in patients with renal impairment ; lactic acidosis may also be a greater problem in the latter group. After topical use, propylene glycol may produce some local irritation, (…) Hypersensitivity reactions have also been reported. (…). »

(Propylene Glycol. In : « Martindale The complete drug reference », Thirty-fifth edition, Pharmaceutical Press, London, Chicago 2007 : 2152)

Un des mécanismes évoqué de l'arrêt cardiorespiratoire aurait un lien avec un phénomène d'hyper-osmolarité (cf. également les trois autres références ci-dessous*).

 

En France, ces effets indésirables ne sont pas mentionnés dans le RCP (résumé des caractéristiques du produit), version du VIDAL® (dictionnaire non exhaustif des médicaments) 2016. Seule la rubrique « CONTRE-INDICATION » fait mention d’une contre-indication en cas de :

« hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. »

Par conséquent, il serait utile de ne pas méconnaître la « piste des excipients ».

 

*Autres références :

Propylene glycol toxicity in children. In : J. Pediatr Pharmacol Ther. 2014 Oct-Dec ; 19(4) : 277-82 (Cliquer ici)

Hyperosmolality induced by propylene glycol. A complication of silver sulfadiazine therapy. In : JAMA. 1985 Mar 15;253(11):1606-9 (Cliquer ici)

Propylene glycol as a cause of an elevated serum osmolality. In : Am J Clin Pathol. 1979 Oct;72(4):633-6 (Cliquer ici)