ALERTE. Risque de « dommages corporels graves » et même de « décès » avec certains Défibrillateurs externes : vérifier votre stock

En accord avec la responsable de la matériovigilance, Madame Hélène DELAOUSTRE, et en ma qualité de responsable de la coordination des vigilances sanitaires, nous souhaitons relayer une alerte datée du 16 février 2018 et publiée le 9 mai 2018 par l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé).

Cette alerte concerne certains défibrillateurs automatisés externes (DAE) fabriqués entre 2002 et 2013.

Ce courrier, daté du 16 février 2018, indique notamment :

« (…) Pour vous assurer que votre DAE fonctionnera en cas d’urgence, les DAE Philips incluent des auto-tests qui s’exécutent automatiquement lorsque le DAE n’est pas utilisé. Différents tests sont pratiqués de manière quotidienne, hebdomadaire et mensuelle. Ces auto-tests ont été efficaces pour détecter plus de 99% des problèmes critiques affectant la performance et pour alerter les utilisateurs au moyen d’une série de tonalités stridentes. Cependant, des défaillances isolées n’étant pas détectées par ces auto-tests peuvent se produire. Elles surviennent lors de l’utilisation de l’appareil, faisant courir aux patients le risque de ne pas recevoir un traitement adéquat pour leur FV [fibrillation ventriculaire ] ou leur TV [tachycardies ventriculaires], pouvant entraîner des dommages corporels graves ou même le décès. (…)

(…) Jusqu’à présent, Philips a connaissance de 13 cas dans lesquels ce composant [une résistance qui a un problème] a été défaillant pendant le traitement, sur plus de 45 000 utilisations au cours desquelles un choc a été délivré. Dans tous ces cas, l’appareil a délivré au moins un choc avant la défaillance. Parmi les cas pour lesquels l’issue pour le patient est connue, 5 patients sont décédés, 2 patients ont été réanimés et ont survécu. Pour les 6 autres cas les conséquences cliniques ne sont pas connues.

(…). »

Par conséquent, nous invitons toute personne, toute structure, qui détient un ou plusieurs défibrillateurs à lire l’intégralité de ce courrier, à vérifier son stock (son parc de défibrillateurs) et à suivre les consignes dictées par cette alerte.

Cette alerte peut, en effet, concerner les établissements de santé, les EHPAD (établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes), les clubs sportifs, les administrations, etc. ; bref, tout lieu équipé de défibrillateurs… toute collectivité...

Il serait regrettable de découvrir une telle défaillance lors de l’utilisation, en urgence, d’un tel dispositif médical. Une telle hypothèse nous semble inacceptable.

Le fabricant de ces défibrillateurs propose une « possibilité de remplacement » ou « de remise » selon que le dispositif est encore, ou non, sous garantie. Si la personne concernée n’obtient qu’une remise, celle-ci permettrait un renouvellement du matériel (potentiellement ancien) à moindre coût.

Toutefois, à notre avis, le fabricant devrait supporter l’intégralité des frais relatifs à cet échange ; que le défibrillateur soit encore, ou non, sous garantie. Ce qui ne lui interdirait pas de demander une compensation auprès du fabricant dudit composant défectueux.

Enfin, il y a lieu de rappeler que l’information notamment sur les risques inhérents à des produits de santé est pérenne. Tout risque nouvellement identifié doit être porté à la connaissance des utilisateurs et des patients notamment. Cette information concerne notamment les risques fréquents ou graves (même exceptionnels). Tel est le cas.

Médicaments de l’ostéoporose : Résumé de la réunion d’information du 24 mai 2018

Comme prévu, la réunion d’information portant sur le thème « Médicaments de l’ostéoporose : ce que les patients devraient savoir » a eu lieu, le 24 mai 2018 à 18h, au centre hospitalier de Cholet.

Environ 157 personnes étaient présentes à cette manifestation. La salle était pleine. Cette réunion publique a duré près de 2 heures. La présentation a été suivie par un échange avec le public.

©Les organisateurs face au public (de gauche à droite) : Dr Charles LESKE (rhumatologue), M. Pierre VOLLOT (directeur du centre hospitalier de Cholet), Dr Amine UMLIL (pharmacien, responsable du CTIAP) ; avec la contribution du service de communication.

Cette réunion a débuté par la déclaration des éventuels liens et conflits d’intérêts des deux intervenants (rhumatologue et pharmacien). À cette occasion, le public a été informé de la Charte, en cours de validation par le centre hospitalier, qui vise à encadrer les relations des professionnels de santé de l'hôpital avec l’industrie pharmaceutique dans un souci d’indépendance et de transparence. Cette industrie étant un partenaire (et non un « ennemi ») mais, chacun doit rester à sa place : l’industriel recherche, fabrique et propose un médicament ; le médecin et le pharmacien font le tri dans la liste des médicaments proposés.

Les informations présentées peuvent se résumer notamment dans les points suivants : le droit des patients à une information claire, loyale et appropriée ; une information pérenne (même lorsque le patient a arrêté le traitement concerné) ; une information portant sur le rapport bénéfice/risque de chaque médicament, et en particulier sur les effets indésirables fréquents et graves (même exceptionnels) connus de la pharmacovigilance (y compris de nouveaux signaux) ; une information pratique et actualisée basée sur les données acquises de la science ; l’importance du consentement libre et éclairé du patient ; une information de qualité contribuant à l’amélioration de l’efficience des soins dispensés (qualité, sécurité, coût).

Le public a pu ainsi découvrir les différents aspects de cette pathologie (Ostéoporose), les définitions nécessaires à sa compréhension, les facteurs de risque (dont certains médicaments) qui favorisent sa survenue, l’approche diagnostique ; les mesures de prévention qui constituent le premier traitement de cette maladie ; le rapport bénéfice/risque des médicaments prescrits, et en particulier de ceux appartenant à la classe des Diphosphonates.

Ensuite, ces traitements médicamenteux de l’ostéoporose ont été replacés dans le cadre de la pratique clinique : la « vraie vie ».

Enfin, un échange avec le public a eu lieu sous forme de questions/réponses. La discussion s’est poursuivie avec certaines personnes qui souhaitaient se renseigner de façon plus approfondie sur tel ou tel point particulier. Au final, la rencontre a duré environ 2h30.

« Affaire LÉVOTHYROX® » : Réplique aux arguments opposés à notre hypothèse

Le 18 mai 2018, dans le cadre de l’« affaire LÉVOTHYROX® », une mise au point nous semblait nécessaire suite à la publication, par la presse, de notre hypothèse émise en 2017. Des références bibliographiques ont été transmises au laboratoire fabricant et aux autorités ad hoc. Notre position, décrite dans cette mise au point, est maintenue.

En premier lieu, un constat est fait : des personnes compétentes semblaient ignorer l’effet inhibiteur enzymatique du citron vert, de l’orange amère ou de Séville. Seul celui du Pamplemousse était connu ; et par conséquent, les réponses que j’ai reçues se basent sur les données relatives au Pamplemousse.

À ces réponses, nous répliquons par des données publiées notamment par la revue indépendante Prescrire (La Revue Prescrire 2012 ; Tome 32 ; N°347 ; 674-679).

Première réponse obtenue : l’effet inhibiteur enzymatique du Pamplemousse est dû aux furanocoumarines

Notre réponse : En réalité, de nombreuses substances sont en cause. Le jus de Pamplemousse « contient de nombreux composés (flavonoïdes, furanocoumarines, sesquiterpènes, triterpènes) dont la teneur varie considérablement en fonction de la variété du pamplemousse, de la maturité du fruit, des conditions climatiques, de l’origine du fruit et des procédés de fabrication du jus de pamplemousse. Aucun de ces composés n’a été impliqué comme seule cause de l’effet inhibiteur du jus de pamplemousse sur le métabolisme de certains médicaments. Ainsi, aucun des flavonoïdes ni aucun des furanocoumarines contenus dans le pamplemousse pris isolément ne provoque plus de 40% d’inhibition de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. » De même, « il n’y a pas que le jus à prendre en compte (…) D’autres produits à base de pamplemousse sont parfois impliqués (…) : fruit frais entier, confiture, jus du fruit lyophilisé, poudre du pamplemousse entier, extrait de pépins de pamplemousse, extrait de la peau (zeste et peau) ».

Deuxième réponse obtenue : Le potentiel effet inhibiteur enzymatique de l’acide citrique n’est pas confirmé par les études de bioéquivalences qui ont permis de confirmer la biodisponibilité de la nouvelle formule par rapport à l’ancienne formule

Notre réponse : L’équipement enzymatique « varie largement d’une personne à une autre. Combinée à la variabilité de la composition du jus de pamplemousse, cette variabilité fait qu’il est difficile de prévoir l’ampleur des effets cliniques des interactions médicamenteuses avec le jus de pamplemousse ». En matière d’interactions médicamenteuses, les études de pharmacocinétique « apportent des données utiles ». Mais, ces études « montrent une grande variabilité interindividuelle des effets du jus de pamplemousse sur les concentrations plasmatiques d’un médicament associé » au jus de pamplemousse. Il y a lieu de distinguer les études « in vitro » et celles « in vivo ». Des « dizaines de médicaments » sont plus ou moins concernés. Les auteurs « d’un ouvrage britannique de référence dans le domaine des interactions médicamenteuses » ont listé « environ 40 médicaments (…) Les données vont de la simple observation à 1 à 2 études pharmacocinétiques par principe actif. » La revue poursuit en indiquant que « des effets indésirables cliniques sont rarement rapportés dans les comptes rendus des études de pharmacocinétique chez des volontaires bien portants ».

Troisième réponse obtenue : seuls les cytochromes sont évoqués dans l’argumentaire qui nous est opposé

Notre réponse : De plus en plus de données « impliquent des transporteurs, tels que les transporteurs d’anions organiques ou la glycoprotéine P, dans des interactions entre médicaments et jus de pamplemousse ». En 2012, les effets de ces transporteurs étaient « encore mal connus ». Plusieurs transporteurs existent : la glycoprotéine P ; des transporteurs d’anions organiques (OAT) qui assurent le transport de petites molécules anions ; des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) qui assurent le transport de plus grosses molécules ; et des transporteurs de cations organiques (OCT). En 2011, dans l’espèce humaine, au moins 11 OATP avaient été répertoriés et rangés en 6 familles et sous-familles. Dans les reins humains, au moins 4 types de transporteurs d’OAT ont été recensés. Selon les ouvrages de référence dans le domaine des interactions médicamenteuses, une liste « non exhaustive » des principaux médicaments connus pour être substrats et inhibiteurs des divers transporteurs a pu être établie. Or, il se trouve que « des hormones thyroïdiennes sont des médicaments-substrats » de ces transporteurs (OATP). Là encore, il existe une « grande variabilité entre les personnes » en termes d’équipements en ces différents systèmes de transport. De nombreux organes en sont équipés : foie, reins, cerveau, placenta, yeux, poumons, intestins. Il n’est pas exclu que des substrats ou des inhibiteurs « soient communs aux OAT et OATP ». Le jus de pamplemousse est un inhibiteur de ces transporteurs (OATP et OAT).

Ces OAT et OATP « contribuent à l’excrétion tubulaire rénale de ces anions, ce qui diminue leur concentration plasmatique. Cependant, ces transporteurs anioniques contribuent aussi à l’absorption intestinale des anions, ce qui au contraire tend à augmenter leurs concentrations plasmatiques. »… La revue précise notamment : « sans qu’on puisse en comprendre le mécanisme » en jeu pour certains médicaments.

Une conclusion de la revue Prescrire

La revue préconise : « Informer les patients prenant un médicament à marge thérapeutique étroite ».

Elle ajoute que « la gravité des quelques observations publiées est à elle seule une bonne raison de ne pas consommer de jus de pamplemousse au cours d’un traitement médicamenteux ; surtout quand il s’agit d’un médicament à marge thérapeutique étroite… ».

Rappelons que la lévothyroxine est justement un médicament à marge thérapeutique étroite. La revue ajoute : « Il n’est pas exclu que d’autres jus (jus d’orange en particulier) soient aussi à l’origine d’interactions médicamenteuses… ».

Une autre publication évoquant la « L-thyroxine » et lesdits transporteurs « OATP »

« Grapefruit juice lowered the oral bioavailability of several medications transported by OATP1A2 (acebutolol, celiprolol, fexofenadine, talinolol, L-thyroxine) wile orange juice did the same for others (atenolol, celiprolol, ciprofloxacin, fexofenadine) ».

(Fruit juice inhibition of uptake transport : a new type of food-drug interaction ; David G. Bailey ; British Journal of Clinical Pharmacology ; 70:5 ; 645-655)     

La question est donc la suivante

Pourrait-on transposer ce raisonnement au citron et à ses composés tels que l’acide citrique ?

Rappel. Réunion d’information sur les médicaments de l’ostéoporose : 24 mai 2018, 18h, centre hospitalier de Cholet

Ouest-France du 22 mai 2018

Synergences hebdo – N°484 ; du 23 au 29 mai 2018

« Affaire LÉVOTHYROX® » : des références bibliographiques, à l’appui d’une hypothèse, transmises au laboratoire fabricant et aux autorités ad hoc. Et proposition pour SORTIR DE L’IMPASSE actuelle

Depuis la commercialisation, en France, de la nouvelle formule du LÉVOTHYROX® par le laboratoire fabricant, certains patients semblent être toujours dans l’impasse : ils ne trouvent toujours pas d’explication aux effets indésirables observés.

Ci-dessous quelques rappels, nouvelles informations et propositions (non exhaustifs).

Un rappel : la nouvelle formule du LÉVOTHYROX® a plus d’avantages que l’ancienne, mais…

En premier lieu, nos lecteurs sont invités à relire notre position concernant cette nouvelle formule du LÉVOTHYROX®. Elle a été exposée notamment de vive voix aux patients lors de la réunion d’information organisée, le 13 octobre 2017, au centre hospitalier de Cholet.

D’ailleurs, en novembre 2017, notre position a été confirmée par la revue indépendante Prescrire : la nouvelle formule a plus d’avantages que l’ancienne composition.

Mais, défendre la nouvelle formule du LÉVOTHYROX® (défendre notamment la formulation galénique) est une chose. Continuer de chercher une éventuelle explication, nouvelle, aux maux de certains patients en est une autre. Et, d’autres questions restent en suspens comme celle soulevée dans notre article du 15 mai 2018.

Deux hypothèses différentes ciblant « l’acide citrique » : l’un des deux nouveaux excipients de la nouvelle formule du LÉVOTHYROX®

1)  Une première hypothèse d’un ancien chercheur en pharmacie

Un reportage intitulé « Lévothyrox, à la recherche du graal perdu » et diffusé, le 12 mai 2018 sur France 2, évoque l’hypothèse d’un ancien chercheur en pharmacie qui aurait travaillé pour le laboratoire fabricant.

2)  Une seconde hypothèse, différente de la première, soulevée dans un livre paru en 2017

Le 13 mai 2018, Ouest-France publie un article dans lequel est évoqué l'hypothèse de ce chercheur. Puis, cet article relève une autre hypothèse soulevée dans mon livre paru en septembre 2017.

N.B. : Cet article d’Ouest-France a été repris par d’autres médias. Ces derniers ont déformé, dénaturé, le contenu de l’article d’Ouest-France. Certains sont allés même jusqu’à me confondre avec ledit ancien chercheur du laboratoire fabricant… Mes demandes de rectification n’ont, pour l’instant, abouti que partiellement.

Aucun journaliste ne m’a interrogé avant la publication de tous ces articles.

Des références bibliographiques, à l’appui de la seconde hypothèse, ont été transmises au laboratoire fabricant et aux autorités ad hoc

Comme cela est écrit dans le livre, et constaté par Ouest-France, la question (la seconde hypothèse) est la suivante : « La première question est donc : cet effet inhibiteur du citron est-il dû à l’acide citrique (que l’on extrait du citron) ? »

Si cette hypothèse se vérifie, le problème pourra se résoudre par notamment une adaptation de la posologie. Donc pas d'inquiétude particulière. Le but étant juste d'essayer de comprendre. Et peut-être découvrir une éventuelle nouvelle substance pouvant générer des interactions (incompatibilités) médicamenteuses.

Indices (arguments) transmis à l’appui de cette seconde hypothèse au laboratoire fabricant et aux autorités ad hoc

-     D’abord, cette hypothèse a permis à beaucoup de personnes d’apprendre que « le citron vert, tout comme le pamplemousse, l’orange amère ou de Séville, a un effet inhibiteur enzymatique ». La source transmise est un article paru dans « Actualités Pharmaceutiques, supplément formation au n°554, 1^er trimestre 2016 ». Le titre de cet article est le suivant : « Les principales interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ».

-     Une autre référence bibliographique a été transmise au laboratoire fabricant et aux autorités ad hoc. Il s’agit de l'article suivant :

« Pioglitazone, quercetin and hydroxy citric acid effect on cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) enzyme levels in experimentally induced non alcoholic steatohepatitis (NASH).»

Pour information : les « cytochromes » sont impliqués dans les phénomènes d’induction et d’inhibition enzymatiques.

Certes, il ne s’agit pas de l’« l’acide citrique » mais, de l’« hydroxy citric acid ». Mais, on s’approcherait, peut-être, d’un début d’explication ?

-     Le résumé des caractéristiques (RCP), version du VIDAL® 2018, indique que la « lévothyroxine » peut être influencée par des « inducteurs enzymatiques » ; et par les « inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ». Or, ce ritonavir est un inhibiteur enzymatique.

Bref, c’est peut-être une nouvelle voie, pour nous tous, qui mériterait un minimum d’attention. D’autant plus que le directeur de l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament) a déclaré : « l’acide citrique c’est du citron » comme le montre cette vidéo insérée dans un article de RTL en date du 1er septembre 2017 et intitulée : « Lévothyrox : l'Agence du médicament justifie la nouvelle formule tant décriée ». Est-ce normal de confondre, publiquement, « acide citrique » et « citron » ?

Il nous reste à attendre les réponses du laboratoire fabricant et des autorités ad hoc.

Il y a lieu de se souvenir que l’effet inhibiteur enzymatique du Pamplemousse a été découvert de façon fortuite en 1989 par le plus grand des hasards… Mais, ce n’est que quelques années plus tard que cet effet a commencé à être connu...

A minima, « le citron vert, l’orange amère ou de Séville » devraient figurer dans la liste officielle des produits inhibiteurs enzymatiques ; à côté du Pamplemousse. Car ces mécanismes d’inhibition et d’induction enzymatiques concernent aussi d’autres médicaments, et pas seulement le LÉVOTHYROX®. Une demande a été formulée dans ce sens.

Quelques notions importantes à rappeler

Un médicament peut rendre service aux patients (rapport bénéfice/risque favorable) alors que son mécanisme d’action (c’est-à-dire comment il agit) n’est pas connu.

À l’inverse, un mécanisme d’action, aussi séduisant soit-il, peut donner naissance à un médicament sans intérêt clinique, voire à un médicament dangereux (rapport bénéfice/risque défavorable).

Donc, une formule peut être fabriquée de façon parfaite. Et en même temps, elle pourrait ne pas convenir à certains patients. Sans pour autant pouvoir expliquer ce fait.

Les données de la recherche ne sont pas toujours totalement transposables à tous les Hommes (femmes et hommes).

L’évaluation d’un médicament ne se fait réellement que lors de la pratique clinique. Ce qui compte avant tout, c’est l’effet du médicament chez le patient : son bénéfice, et ses risques éventuels.

Tous les effets indésirables ne pourraient nécessairement trouver une explication. Alors, écoutons et entendons la souffrance exprimée par les patients.

Concernant le LÉVOTHYROX®, rappelons aussi que l’équilibre du traitement, et de la clinique (disparition des effets indésirables) peut nécessiter plusieurs semaines voire des mois. Le stress, lié notamment à la désinformation et aux procédures contentieuses, risque de ne pas aider les patients à trouver rapidement leur santé.

Désormais, les patients ont le choix entre plusieurs spécialités pharmaceutiques. Le LÉVOTHYROX® n’est plus tout seul sur le marché.

POUR SORTIR DE l’IMPASSE : une formation à tous les patients dispensée à l’échelle nationale ; une demande déjà formulée auprès du cabinet de Madame La Ministre des solidarités et de la santé

Une formation sur cette « affaire LÉVOTHYROX® » a été dispensée aux patients, le 13 octobre 2017, au centre hospitalier de Cholet. Cette réunion « a fait du bien aux patients » comme cela a été relevé par la presse.

Une proposition a été formulée auprès du cabinet de Madame la Ministre des solidarités et de la santé : refaire cette formation à tous les patients qui le souhaitent et à l’échelle nationale (par exemple et pour optimiser le temps de tout le monde, via un média télévisé relevant du service public ; moyens nécessaires : un tableau, un stylo et une durée d'environ 2 heures).

À ce jour, aucune réponse à cette proposition n’a été enregistrée.

Le « lactose » a été retiré du LÉVOTHYROX® mais pas de l’EUTHYRAL® : pourquoi ?

L’actuelle « affaire LÉVOTHYROX® » a débuté suite à la suppression du « lactose », un excipient, de la spécialité pharmaceutique LÉVOTHYROX®.

Le LÉVOTHYROX® contient un seul principe actif qui est la « lévothyroxine sodique ».

Comme indiqué dans le VIDAL® 2018, ce « lactose » est un « excipient à effet notoire », c’est-à-dire que cet excipient peut provoquer des effets indésirables. Tout médicament qui contient du « lactose » voit « son utilisation déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ».

La question est donc la suivante :

L’EUTHYRAL® est une autre spécialité pharmaceutique qui contient le même principe actif, ci-dessus mentionné, que le LÉVOTHYROX®, soit : la « lévothyroxine sodique ». Mais, cet EUTHYRAL®, à la différence du LÉVOTHYROX®, contient un second principe actif : « liothyronine ».

Ces deux spécialités (LÉVOTHYROX® et EUTHYRAL®) sont commercialisées par le même laboratoire pharmaceutique.

Si l’on considère, comme cela a été affirmé par les autorités ad hoc, que la suppression du « lactose » du LÉVOTHYROX® est fondée sur une question notamment de stabilité du principe actif (lévothyroxine), présent aussi dans l’EUTHYRAL®, pourquoi alors ce même « lactose » continue de faire partie de la composition actuelle de cet EUTHYRAL® ?

Composition actuelle de l’EUTHYRAL® : extrait du VIDAL® 2018