Brèves de l’ANSM : Ibuprofène et testicules ; Hydrochlorothiazide et cancer de la peau

L’ibuprofène (un anti-inflammatoire non stéroïdien) et l’hydrochlorothiazide (un diurétique entrant dans la composition de nombreuses spécialités d’antihypertenseurs, soit seul, soit en association avec d’autres molécules) sont deux médicaments couramment prescrits. En janvier 2018, l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament) informe sur deux risques d’effets indésirables qui pourraient être liés à ces deux médicaments.

Le 10 janvier 2018, l’ANSM fait état d’une étude danoise qui suggère que l’ibuprofène pourrait perturber la physiologie testiculaire dans les conditions de cette étude. Pour l’instant, les résultats de cette étude sont analysés au niveau européen. Il est conseillé de lire l’intégralité du message de l’ANSM.

Le 18 janvier 2018, l’ANSM informe sur un risque potentiel de cancer de la peau qui serait associé à la prise d’hydrochlorothiazide. Deux études danoises ont permis d’ouvrir un signal devant le Comité de pharmacovigilance de l’agence européenne du médicament. Les conclusions des investigations devraient être connues cette année. Dans ce cas également, il est conseillé de lire l’intégralité de l’alerte diffusée par l’ANSM.

Décès sous l’anticancéreux 5-FU : un bilan sur 10 ans de la pharmacovigilance confirme l’analyse du Docteur Michèle BOISDRON-CELLE

Le 21 septembre 2017, nous avons publié l’analyse de Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE exerçant à l’Institut de Cancérologie de l’Ouest (ICO), site Paul Papin basé à Angers (Maine-et-Loire). D’une part, l’auteure de cet article nous alertait sur les toxicités mortelles associées à la chimiothérapie anticancéreuse à base du 5-fluorouracile (5-FU) observées chez des patients déficitaires en une enzyme particulière appelée « DPD » ; et d’autre part, elle nous proposait une solution pour prévenir notamment ces décès évitables tout en réduisant les coûts pour la collectivité : le dépistage systématique de ce déficit enzymatique en « DPD » avant l’instauration du traitement. Ce risque est ainsi qualifié par le dictionnaire des médicaments (Le VIDAL® 2017) : « risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale ».

Le 14 novembre 2017, la question est posée à l’Assemblée nationale. Un député interpelle Madame la Ministre de la santé.

En décembre 2017, la revue indépendante Prescrire vient révéler un « bilan des effets indésirables » du 5-FU portant sur une période de « 10 ans ». L’étude est réalisée par le centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Marseille en lien avec plusieurs autres CRPV. Ce centre a analysé les notifications, enregistrées dans la base nationale de pharmacovigilance française, qui ont été déclarées entre le 1^er janvier 2005 et le 31 décembre 2015. Seuls les effets indésirables graves ont été analysés. Ces données révèlent notamment :

-     1 505 observations notifiant 2 816 effets indésirables chez 805 femmes et 694 hommes âgés en moyenne de 61 ans ;

-     Les effets indésirables les plus fréquents étaient des atteintes hématologiques, digestives, cutanées et cardiaques ;

-     155 patients ont vu leur pronostic vital engagé ;

-     133 décès ;

-     L’activité de cette enzyme « DPD » était connue pour seulement 50 patients.

N’oublions pas que les signalements en pharmacovigilance souffrent d’une sous-notification bien connue. Tous les effets indésirables, notamment graves, ne sont pas déclarés.

La revue rappelle donc qu’« un déficit en cette enzyme [DPD] est considéré comme un facteur de risque majeur d’effets indésirables ». Et qu’en mars 2017, le comité technique de pharmacovigilance de l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament) s’est prononcé « pour un dépistage systématique du déficit en DPD avant tout traitement » à base de 5-FU.

Obligation vaccinale : les révélations du Journal « LE MONDE diplomatique » de janvier 2018

« HISTOIRE D’UNE CONCERTATION DÉVOYÉE : Vaccinations obligatoires, le débat confisqué » est le titre du long article publié, en janvier 2018, par LE MONDE diplomatique. L’auteure de cet article est LEÏLA SHAHSHAHANI, journaliste. Dans ce long article, on peut lire notamment ces quelques extraits :

« (…)

Pour justifier sa décision, M^me Buzyn [Agnès Buzyn, ministre des solidarités et de la santé] s’appuie sur les conclusions du comité d’orientation de la concertation citoyenne sur la vaccination, dont le fonctionnement a été dénoncé comme « une véritable opération de propagande (…) menée pour inciter les Français à se vacciner » par l’ancien secrétaire général de la Conférence nationale de santé Thomas Dietrich. Lors de sa démission fracassante, le 19 février 2016, ce haut fonctionnaire s’était alarmé des conséquences de l’absence de démocratie sur les questions de santé : « De plus en plus de parents renonceront à vacciner leurs enfants, prédisait-il, faute de pouvoir disposer d’une information qui ne soit pas entachée du soupçon de la partialité et du conflit d’intérêts avec les laboratoires pharmaceutiques ».

De fait, l’agence de presse médicale APMNews révélait quelques mois plus tard, en décembre 2016, que trois médecins du comité d’orientation avaient déclaré des liens d’intérêts avec des laboratoires commercialisant ou développant des vaccins, et que l’un d’eux n’avait « pas mentionné une dizaine de conventions avec MSD, huit avec Sanofi et des avantages avec ces deux laboratoires et Pfizer ». Il apparaissait également que le président du comité, M. Alain Fischer, n’avait pas noté dans sa déclaration publique d’intérêts avoir reçu, en 2013, un prix Sanofi-Institut Pasteur de 100 000 euros. En outre, les conclusions présentées par celui-ci n’étaient pas le reflet de la concertation sur des points majeurs. Le jury professionnels de la santé estimait , par exemple, que « le principe d’obligation vaccinale n’instaure pas la confiance », le jugeant même « contre-productif ». Le jury de citoyens suggérait, lui, d’explorer la piste de vaccins sans adjuvant aluminique, situant cette question « au cœur de la controverse » (…) Selon l’association pour une information médicale indépendante Formindep, cette concertation constitue « un échec complet »  et traduit « un tableau alarmant de notre "démocratie sanitaire" ».

Pour justifier sa mesure, la ministre de la santé a aussi plusieurs fois évoqué « une couverture vaccinale qui ne cesse de baisser ». Mais les données officielles de Santé publique France indiquent le contraire (…)

« DES ENFANTS meurent de la rougeole aujourd’hui en France. Dans la patrie de Pasteur, ce n’est pas admissible », déclarait le premier ministre Édouard Philippe dans son discours de politique générale de juillet 2017 en évoquant les dix morts survenues entre 2008 et 2016. Le Collège national des généralistes enseignants (CNGE), pourtant farouche défenseur de la vaccination, lui a répondu : « D’autres exemples sanitaires pourtant bien plus graves n’entraînent pas à juste raison une telle posture autoritaire. » En apportant cette précision : la majorité des personnes mortes de la rougeole souffraient « d’un déficit immunitaire contre-indiquant de fait cette vaccination ».

Il n’y avait donc pas d’urgence sanitaire (…) Pourtant, le HCSP [haut conseil de la santé publique] rappelait en 2014 que « les pays européens de niveau comparable à la France obtiennent (…) des couvertures vaccinales supérieures à 90% sans obligation » (…)

(…), pour le CNGE, cette mesure « simpliste et inadaptée » contredit la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades, laquelle précise qu’« aucun acte médical ni aucun traitement ne peut être pratiqué sans le consentement libre et éclairé de la personne ». Les généralistes enseignants craignent que l’obligation ne « renforce la défiance et la suspicion d’une partie croissante de la population » et qu’elle ne sape des années de pédagogie auprès de leurs patients. Une inquiétude partagée par le Collège de la médecine générale.

(…) M^me Buzyn affirme aujourd’hui : « Nous avons la certitude que ces vaccins sont inoffensifs. » Lise Barnéoud raconte dans son livre sur les vaccins les « minimisations hypocrites des risques » entendues de la bouche d’experts reconnus. L’acte vaccinal comporte toujours une part d’aléa, même infime. La notice d’un vaccin suffit à s’en convaincre. Ainsi, le 7 mai 2015, le HCSP suspendait la recommandation du vaccin contre le rotavirus (gastro-entérite) après « la notification d’effets indésirables graves y compris ayant pu entraîner la mort, après la vaccination, de nourrissons » Pourtant, questionner la sûreté de chaque acte vaccinal, qui est irréversible et se fait en général sur un corps en bonne santé, c’est prendre le risque d’être taxé d’« antivaccins ». Et ce rejet du débat radicalise le discours en face, qui n’échappe pas à l’irrationnel.

(…)

Dans une lettre ouverte aux députés, des généralistes estiment disproportionnée la privation de collectivité pour des enfants non vaccinés (…) Ces praticiens rappellent aussi la responsabilité des autorités dans la crise de confiance en évoquant l’emballement et la surévaluation du risque dans la gestion de l’épidémie de grippe H1N1 en 2009-2010, malgré des données rassurantes en provenance de l’hémisphère Sud (…) Le Sénat avait constaté que seulement 6 millions de doses de vaccins avaient été utilisées sur les 94 millions commandées par l’État via des contrats d’un « remarquable déséquilibre » au profit des laboratoires et d’une « légalité douteuse de certaines de leurs clauses ». Et l’ANSM [agence nationale de sécurité du médicament] avait confirmé, en 2013, un lien entre le vaccin Pandemrix utilisé dans cette campagne et l’augmentation des cas de narcolepsie, ouvrant la voie à des indemnisations par l’État.

Autre époque, autre affaire : les ratés de la campagne de vaccination massive contre l’hépatite B dans les années 1990. La communication agressive, voire mensongère, des laboratoires sur les dangers de la maladie, reprise par les pouvoirs publics (…) Puis, en 1998, face à l’augmentation de cas de sclérose en plaques rapportés à la pharmacovigilance, le secrétaire d’État à la santé Bernard Kouchner avait décidé de suspendre la vaccination scolaire (…)

Dans un autre registre, le Conseil d’État a reconnu, en 2012, un lien entre l’aluminium d’un vaccin et les symptômes de la myofasciite à macrophages, une maladie touchant les muscles et les articulations. Le professeur Romain Gherardi, spécialiste des maladies neuromusculaires, a mis en évidence cette liaison chez certaines personnes, avec une possible prédisposition génétique. Ses récents travaux ont réveillé la controverse sur la toxicité de l’adjuvant aluminique (utilisé dans les vaccins pour optimiser leur efficacité), comme ceux très récents du professeur Christopher Exley établissant un lien possible avec l’autisme (…)

Interrogée à l’Assemblée nationale le 26 juillet 2017 lors des questions au gouvernement, la ministre de la santé avait répondu : « Vous dites : "Pouvons-nous trouver des adjuvants moins nocifs ?" Mais ils ne sont pas nocifs pour la santé, tous les rapports le montrent »… (…)

Le professeur Daniel Floret, président du Comité technique des vaccinations, notait qu’« il est généralement admis que 1 à 10% des effets secondaires [indésirables] graves liés aux médicaments font l’objet d’une déclaration aux centres régionaux de pharmacovigilance ».

Bruno Toussaint, directeur éditorial de la revue indépendante Prescrire, confirme que « ce que l’on voit comme effets indésirables n’est que la pointe de l’iceberg ».

(…)

Comme le souligne Paolo Bellavite, professeur de pathologie générale à l’université de Vérone, la pharmacovigilance a ses limites (…).

Les effets à long terme inquiètent d’autant plus que les vaccins sont plus nombreux : 264 seraient actuellement en développement dans les laboratoires américains, selon le dernier rapport annuel de cette industrie. « Viseront-ils tous à améliorer notre santé, ou bien celle des industriels qui les commercialisent ? », interroge Lise Barnéoud. (…)

(…) les pouvoirs publics éludent la complexité du débat. Et nagent à contre-courant d’une partie de la société décidée à prendre sa part dans les choix en matière de santé. L’État passe ainsi à côté de son rôle d’arbitre censé mettre à distance tout intérêt privé dans la prise de décision, générant ses propres scandales. Les inquiétudes sur les vaccins ne pourront être levées qu’après un examen démocratique de tous les éléments scientifiques sur la base du principe de précaution. Hélas, noyée dans un vaste débat sur le budget de la Sécurité sociale, la question vaccinale n’aura été qu’effleurée par la nouvelle assemblée. Pour être vite enterrée par le gouvernement. (…) »

Le secteur des vaccins : « Un marché dynamique » en « milliards d’euros » selon LE MONDE diplomatique

Action du CTIAP du centre hospitalier de Cholet : saisine de l’ANSM et de la HAS suite à la nouvelle, et troublante, publication de l’équipe du professeur Christopher Exley

Ce jour, j’ai porté à la connaissance de l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament) et de la HAS (haute autorité de santé), notamment, le récent article (cité par LE MONDE diplomatique, cf. ci-dessus) dont les conclusions sembleraient établir un « lien possible » entre l’aluminium et l’autisme. Cet article, accessible en ligne, est le suivant :

Christopher Exley, Andrew King, Matthew Mold et Dorcas Umar, « Aluminium in brain tissue in autism », Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, vol. 46, Elsevier, Amsterdam, mars 2018 (en ligne depuis le 26 novembre 2017).

J’ai ainsi souhaité connaître l’avis de l’ANSM et de la HAS sur les conclusions de cet article.

Je ne manquerais pas de vous faire part de leurs éventuelles réponses.

                                          

Place des opinions minoritaires : un rappel

Je ne peux qu’inviter le lecteur à revoir l’intégralité de ce point déjà relaté dans l’article, relatif à l’« affaire du MÉDIATOR® », intitulé : « Cinéma, film et débat. « La fille de Brest » : résumé de l’intervention du 9 janvier 2018 ». Voici un extrait :

« (…) Dès lors qu’il existe dans la communauté scientifique de l’époque même seulement une voix isolée (qui, comme l’histoire de la science l’enseigne, pourrait devenir avec le temps l’opinion commune), soulignant le défaut et/ou le danger potentiel du produit, son fabricant ne se trouve plus face à un risque imprévisible, en tant que tel étranger au champ d’application du régime imposé par la directive. (…) » (Le Ministère Public)

Question concernant les personnes nées avant le 1er janvier 2018

En France, les enfants nés à compter du 1^er janvier 2018 ont désormais l’obligation de se faire vacciner avec les 11 vaccins ; ils auront donc une composition des vaccins adaptée à cette obligation (je suppose).

Mais, quoi répondre aux parents dont les enfants sont nés, par exemple, le 30 décembre 2017 qui ne voudront vacciner leurs enfants que par le vaccin DTP (diphtérie, tétanos, poliomyélite) qui est le seul vaccin obligatoire pour eux (si j’ai bien compris) ? Auront-ils accès à un vaccin ne contenant que ces 3 valences (conformément à la décision rendue le 8 février 2017 par le Conseil d’État) ?

Et concernant la situation des adultes : auront-ils accès à une composition des vaccins adaptée aux injections de rappel ?

Autre question

À ce rythme, le dépistage obligatoire des maladies infectieuses, et contagieuses, serait-il rendu, un jour, obligatoire lui aussi ?

N.B. : Obligation vaccinale, les précédents articles du CTIAP du centre hospitalier de Cholet

29 Juin 2017 : « Vaccination obligatoire : ma réponse à l’article du journal Le Parisien « 200 grands médecins s’engagent… »

3 juillet 2017 : « Lien entre sclérose en plaques et vaccination contre l’hépatite B : évolution du mode de preuve en justice »

5 juillet 2017 : « Projet du « cocktail » vaccinal obligatoire en France : une main courante »

18 novembre 2017 : « Extension de l’obligation vaccinale en 2018. Indemnisation : c’est désormais l’État qui devra payer, et non plus le fabricant »

20 décembre 2017 : « De 3 à 11 vaccins obligatoires : lettre au Président de l’Assemblée nationale demandant la saisine du Conseil constitutionnel »

6 janvier 2018 : « Obligations vaccinales des professionnels de santé : l’avis du Haut Conseil de la Santé Publique »

15 janvier 2018 : « Philippines : suspension de la campagne de vaccination contre la dengue »

Évaluation des guides de la HAS : seulement 6% sont jugés « intéressants » par la revue Prescrire

« Son qualificatif de "haute autorité" n’est toujours pas justifié ». C’est ainsi que la revue indépendante Prescrire conclut, dans son numéro de janvier 2018, son bilan d’évaluation des guides élaborés par la haute autorité de santé (HAS).

La HAS est une autorité administrative indépendante à caractère scientifique. Ses recommandations sont censées correspondre aux données acquises de la science. C'est elle qui certifie les établissements de santé.

Le bilan de 10 années d’analyse est effectué par la revue Prescrire. Il porte sur la période située entre avril 2007 et octobre 2017. Il concerne 110 documents. Au total, 7 guides sont jugés « intéressants » ; 21 « acceptables » ; 57 « inutiles » ; 23 « pas d’accord ». Près de 52% (57/110) de ces documents sont donc considérés comme n’étant « pas un support solide de soins de qualité. Et environ 21% (23/110) de ces guides ont « des défauts majeurs ou susceptibles de nuire à la qualité des soins ». En 2014, la revue a même cessé d’analyser les guides relatifs aux affections de longues durées (ALD) à cause de leur « manque de fiabilité pour mieux soigner ».

La revue observe que la « HAS n’a pas tenu compte des nombreux liens d’intérêt avec des firmes pharmaceutiques de plusieurs membres du groupe de travail ayant élaboré la fiche de pratique clinique sur l’hypertension artérielle ». Parfois, dans certains documents, il est relevé un « désaccord sur l’analyse de la balance bénéfices-risques » et une « sous-estimation de l’importance des effets indésirables ».

Ces écarts ne sont pas nouveaux. Ils ont été repérés dès 2009. La revue estime que ces « défauts récurrents dans l’élaboration des recommandations de la HAS sapent sa crédibilité ».

Ce constat semble, pour le moins, inquiétant d’autant plus que ces recommandations pourraient être opposables aux professionnels de santé depuis un arrêt rendu, le 27 avril 2011, par le Conseil d’État (CE). Cette juridiction était saisie par le FORMINDEP (association pour une formation médicale indépendante) qui contestait une recommandation relative au traitement médicamenteux du diabète de type 2 élaborée par la HAS. Dans cette décision, le CE a considéré que cette recommandation avait été élaborée par la HAS en méconnaissance du principe d’impartialité : dans le groupe de travail chargé de sa rédaction, certains experts médicaux n’avaient pas déclaré leurs liens et conflits d’intérêts. Les juges ont alors enjoint à la HAS d’abroger cette recommandation litigieuse. Elle a été retirée quelques jours plus tard par la HAS.

La revue Prescrire soutient alors que cette « institution publique [la HAS] ne s’est pas réellement dotée de moyens solides pour produire systématiquement des outils fiables, élaborés en toute indépendance, pour aider les professionnels de santé à mieux soigner ».

Philippines : suspension de la campagne de vaccination contre la dengue

Selon notamment les trois articles de presse, cités ci-dessous⁽¹⁾, la campagne de vaccination massive contre la dengue a été suspendue aux Philippines.

Selon ces articles : le risque était connu ; l’avis du Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) a été ignoré ; le fabricant (le laboratoire Sanofi) finit par nuancer sa certitude ; la population demande des comptes suite notamment à des décès d’enfants ; le gouvernement envisage de poursuivre le fabricant en justice ; le fabricant va rembourser les doses non utilisées…

Il s’agit d’un nouveau « cas d’école », une « injection de rappel », pour ceux qui :

-  croient que la science serait la certitude absolue ;

- oublient qu’un vaccin est un médicament avec ses deux facettes inséparables (comme celles d’une pièce de monnaie) : le bénéfice et le risque ;

- oublient que l’évaluation rigoureuse d’un médicament doit se faire avant l’administration du produit à une population ;

-  qualifient « d’anti-vaccination » toute voix appelant à la prudence (y compris la voix d’un Prix Nobel de médecine) ;

- se réfugient derrière « les théories du complot » pour tenter de discréditer les démonstrations basées sur la méthode et les preuves, indépendantes et légales en tout premier lieu.

Après, ils s’étonnent de la méfiance du public envers la politique de santé.

⁽¹⁾Articles de presse :

« Le vaccin contre la dengue est dangereux pour certains malades », Le Figaro (1^er décembre 2017)

« Vaccin contre la dengue : les Philippines envisagent de poursuivre Sanofi en justice », Sciences & Avenir et AFP (7 décembre 2017)

« Vaccin contre la dengue : Sanofi va rembourser à Manille les doses inutilisées », Sciences & Avenir et AFP (15 janvier 2018)

Interaction entre HYDREA® et XARELTO® : la réponse de l’ANSM du 9 janvier 2018

Le 8 décembre 2017, nous avons publié un article qui mentionne :

- la question soulevée par un patient qui s’interroge sur l’existence d’une éventuelle interaction entre HYDREA® (hydroxycarbamide) et XARELTO® (rivaroxaban) ;

-  une proposition de réponse qui a été apportée au patient ;

- notre intention de poser la question à l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM).

Le 9 janvier 2018 : réponse de l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM)

« (…) Suite à votre demande concernant l'interaction médicamenteuse citée en objet, vous trouverez ci-dessous les éléments que nous sommes en mesure de vous apporter.

1/ Il n'y a pas d'interaction entre le cytotoxique HYDREA (hydroxycarbamide) et l'anticoagulant à action directe (AOD) XARELTO (rivaroxaban).

2/ Les pathologies tumorales s'accompagnent de troubles fluctuants de l'hémostase, le plus souvent à type de thromboses, lesquelles imposent une anticoagulation.

3/ Lorsque le patient est sous AVK [ndlr : anticoagulant anti-vitamine K comme PRÉVISCAN® (fluindione) ou COUMADINE® (warfarine)], la pathologie autant que le traitement justifie le contrôle renforcé de l'INR.

4/ Cette recommandation a été présente dès la première édition du Thesaurus en 2005, sous la forme d'un paragraphe généraliste*.

5/ Celui-ci a été inclus au mot près dans les RCP des cytotoxiques avec AMM [ndrl : autorisation de mise sur le marché] nationales, et notamment dans le RCP [ndlr : résumé des caractéristiques du produit dont une version figure dans le dictionnaire VIDAL®] d'HYDREA.

6/ Lorsque le patient est sous AOD type rivaroxaban, il n'y a pas lieu de renforcer la surveillance biologique.

7/ L'existence de deux sortes d'anticoagulants oraux, les AVK et les AOD, a justifié le remplacement du paragraphe généraliste* par une interaction dédiée**, au niveau précaution d'emploi, entre les AVK et les cytotoxiques.

8/ Lors de la prochaine actualisation du RCP d'HYDREA, cette interaction remplacera le paragraphe généraliste introduit avant l'apparition des AOD.

9/ Le RCP européen de Xarelto n'a pas lieu d'être modifié.

*En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

**Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

En espérant avoir répondu à votre attente, (…) »

Observations

Nous remercions l’ANSM pour cette réponse.

Toutefois, nous maintenons les mesures de précaution signalées dans notre article du 8 décembre 2017.

« 6/ Lorsque le patient est sous AOD type rivaroxaban, il n'y a pas lieu de renforcer la surveillance biologique. » écrit l’ANSM.

Or, comme souligné dans notre article, le XARELTO® ne dispose pas de test de contrôle biologique en routine ni d’aucun antidote spécifique. Il semble donc difficile de conseiller un renforcement de ladite surveillance biologique.

D’autant plus que l’ANSM rappelle que « 2/ Les pathologies tumorales s'accompagnent de troubles fluctuants de l'hémostase, le plus souvent à type de thromboses, lesquelles imposent une anticoagulation. »

Une telle fluctuation ne pourrait-elle pas générer, à son tour, une fluctuation de l’équilibre obtenu avec un traitement à base de XARELTO® par exemple ?

À ce jour (9 janvier 2018), il ne semble donc pas que cette interaction, soulevée par le patient, soit décrite. Il revient donc aux professionnels de santé (et éventuellement aux patients) de signaler tout effet indésirable à la pharmacovigilance.

En tout cas, une modification de l’AMM d’HYDREA® aura lieu selon l’ANSM.

Cinéma, film et débat. « La fille de Brest » : résumé de l’intervention du 9 janvier 2018

Comme annoncé, notamment par Ouest-France et le Courrier de l’Ouest, nous nous sommes retrouvés au cinéma de Beaupréau, une petite ville située dans le Maine-et-Loire à quelques kilomètres de Cholet. La séance s’est déroulée en trois temps : la projection du film « La fille de Brest », une intervention, puis un échange avec le public.

Les points forts de cette intervention sont les suivants.

Un premier indice : la structure chimique du benfluorex (MÉDIATOR®)

Commençons par contempler la structure chimique, c’est-à-dire le squelette, d’une amphétamine et de ces trois médicaments dérivés de l’amphétamine : PONDÉRAL® (fenfluramine), ISOMÉRIDE® (dexfenfluramine) et MÉDIATOR® (benfluorex).

Trois médicaments donnant naissance à un même produit toxique : la norfenfluramine

Ces trois médicaments, ces trois substances cousines, une fois administrées dans le corps humain, donnent naissance à un même produit dérivé (un métabolite) : la norfenfluramine.

Cette norfenfluramine est à l’origine des ennuis des patients. Sa toxicité et son lien avec les valvulopathies (troubles des valves du cœur) et l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été progressivement établis depuis 1994…

Un nom révélateur

Le MÉDIATOR® n’est qu’un nom commercial. Intéressons-nous plutôt à son vrai nom (dénomination commune internationale (DCI)) : benfluorex.

Ce suffixe « orex » classe ce produit parmi les anorexigènes selon la nomenclature de l’OMS (organisation mondiale de la santé). En clair, le MÉDIATOR® est un coupe-faim amphétaminique.

Mais, curieusement, en France, il n’est pas classé comme tel (comme anorexigène). Cette lacune lui épargne les exigences d’une prescription restreinte. Mais, un arrêté du 25 octobre 1995 le fait figurer dans la liste des anorexigènes que le pharmacien ne peut utiliser pour réaliser des préparations magistrales. Puis, en 1997, le dictionnaire VIDAL® des médicaments le fait apparaître dans la liste des substances dopantes parmi les « amphétamines et autres excitants ».

Une chronologie des faits pour le moins surprenante

Le MÉDIATOR® obtient l’autorisation de mise sur le marché (AMM) le 16 juillet 1974. Il est commercialisé le 1^er septembre 1976.

1994-1995 : la littérature scientifique commence à identifier un lien entre le PONDÉRAL® (fenfluramine) et des atteintes valvulaires cardiaques.

1995 : le benfluorex (MÉDIATOR®) est interdit dans les préparations magistrales comme dit précédemment.

Septembre 1997 : le PONDÉRAL® (fenfluramine) et l’ISOMÉRIDE® (dexfenfluramine) sont retirés du marché français ; mais pas le (MÉDIATOR®)…

Septembre 1999 : les anorexigènes sont retirés du marché à l’initiative de l’agence européenne du médicament.

1998 : le benfluorex (MÉDIATOR®) est retiré du marché Suisse.

2003 : le benfluorex est retiré du marché Espagnol à la demande du laboratoire pharmaceutique, lui-même.

2005 : le benfluorex est retiré du marché Italien car la firme n’a pas demandé le renouvellement de l’AMM.

L’inertie française

En cette année 2005, un bilan de l’AFSSAPS (agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) fait état de 17 cas d’HTAP (hypertension artérielle pulmonaire) et de « 0 » cas de valvulopathies.

Onze ans plus tard, en 2016, le bilan est d’une autre nature. L’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament), nouveau nom de l’AFSSAPS, recense les cas observés de 1976 (date de commercialisation) à 2015. On relève : 11 cas de fibrose pulmonaire qui parfois est accompagnée de valvulopathies et d’HTAP ; 6743 cas de valvulopathies (plusieurs valves sont concernées et en particulier l’aortique et la mitrale ; fuite valvulaire) ; 69 décès sont observés après les opérations chirurgicales de remplacement des valves ; 1273 cas d’HTAP souvent diagnostiquées au bout de 9 ans (délai médian) ; troubles neuropsychiques…

Un retrait tardif en 2010

En France, l’AMM du benfluorex (MÉDIATOR®) ne sera suspendue que le 24 novembre 2009. Le retrait du marché n’est acté que le 20 juillet 2010.

Année 2011 : un rapport accablant de l’IGAS (inspection générale des affaires sociales)

Ce rapport de l’IGAS décrit une bureaucratie sanitaire ; un principe de précaution fonctionnant à rebours ; plusieurs instances sanitaires, un cloisonnement, un fonctionnement complexe, un système lent, peu réactif, une dilution des responsabilités ; une réévaluation du rapport bénéfice/risque qui relève de l’exceptionnel ; une recherche de consensus qui retarde la prise de décision ; des demandes successives d’études à l’origine d’un effet pervers grave ; un doute qui bénéfice aux firmes et non pas aux malades ; une accoutumance au risque ; un poids des liens et conflits d’intérêts des experts ; une AFSSAPS qui se trouve dans une situation de conflit d’intérêts structurelle et culturelle.

Équipe Brestoise face au laboratoire pharmaceutique : une bataille entre les études

L’équipe Bretonne du centre hospitalier universitaire (CHU) de Brest choisit, eu égard au contexte et à l’urgence, la méthode des études « cas-témoins ». C’est la solution des « pauvres » comme cela est rappelé dans le film. C’est une étude rétrospective. Une fois la maladie constatée (valvulopathie) chez des patients, on ressort les dossiers et on cherche à répondre à la question : le MÉDIATOR® peut-il provoquer ces effets indésirables ? Ces études explorent l’étiologie d’une maladie (ce qui provoque son apparition) et non ce qui permet de la traiter. Dans l’échelle des niveaux de preuve, ces études occupent une place relativement basse dans la hiérarchie. Ce que l’équipe Brestoise savait et que le laboratoire n’a pas manqué de souligner. De plus, ce type de protocole cherche à identifier une association entre le médicament et la pathologie et non pas un lien de causalité.

Mais, cette étude a eu le mérite de dévoiler l’étude (essai randomisé) en cours qui était menée par le laboratoire : une étude plus puissante mais qui nécessite une durée de quelques années. Selon le film, l’arrogance des représentants du laboratoire conduit ce dernier à révéler un résultat intermédiaire qui fait basculer l’affaire en faveur de l’équipe de Brest.

Place des opinions minoritaires

Cette question se pose à propos du « risque de développement » d’un produit comme le médicament.

Il y a lieu de rappeler que le fabricant peut s’exonérer de sa responsabilité s’il démontre « que l’état des connaissances scientifiques et techniques, au moment où il a mis le produit en circulation, n’a pas permis de déceler l’existence du défaut » (article 1386-11, 4° (devenu article 1245-10, 4°) du code civil). C’est le fruit de la directive 85/374/CEE du 25 juillet 1985.

Je ne peux qu’attirer l’attention sur un principe dégagé lors d’une affaire introduite devant la Cour de Luxembourg ; une affaire datant du 29 mai 1997 (Commission des Communautés européennes c/Royaume-Uni de Grande Bretagne et d’Irlande du Nord ; aff. C-300/95). Ce principe est soulevé par l’avocat général dans l’affaire du MÉDIATOR® (Cass. civ. 1^re, 20 sept. 2017) :

« Dès lors qu’il existe dans la communauté scientifique de l’époque même seulement une voix isolée (qui, comme l’histoire de la science l’enseigne, pourrait devenir avec le temps l’opinion commune), soulignant le défaut et/ou le danger potentiel du produit, son fabricant ne se trouve plus face à un risque imprévisible, en tant que tel étranger au champ d’application du régime imposé par la directive ».

Dans une telle situation, en la présence d’une seule voix isolée, le fabricant est invité à mener des recherches en vue de confirmer ou d’infirmer ce risque.

À l’heure où on parle d’une affaire déjà révélée (celle du MÉDIATOR®), ce principe ne pourrait-il pas s’appliquer, dès à présent, au doute formulé par une voix isolée de la communauté scientifique sur l’innocuité de l’aluminium dans les vaccins ? D’autant plus que plusieurs autorités de santé invitent à poursuivre les recherches initiées par cette voix isolée…

En 2017, une relative protection pour un lanceur d’alerte

To blow a whistle : donner un coup de sifflet. Le whistleblower (concept dans les pays anglo-saxons) alerte sur des pratiques déjà existantes. Le « lanceur d’alerte », lui, prévient la population sur la survenue d’un risque futur. Un « sombre précurseur » selon les inventeurs de ce terme : les sociologues Francis Chateauraynaud et Didier Torny dans les années 1995. (Deux termes qui me sont, à titre personnel, incompréhensibles dans la mesure où le médecin et le pharmacien ne font que leur travail dont l’alerte constitue un élément constitutif)

Ce lanceur d’alerte peut être perçu comme un héros ou comme un déviant ; voire un délinquant (cf. Socrate) s’il ose s’écarter de la norme juridique. Il porte à la connaissance du public des informations acquises dans le cadre de sa profession et de ses fonctions. La société ne reste pas indifférente à ce lanceur d’alerte. Le droit pénal est justement le support sur lequel repose la protection des valeurs sociales protégées. Or, lancer une alerte reviendrait à emprunter une logique d’insubordination qui pourrait affaiblir le système mis en place par ladite société.

Depuis quelques années, la France s’intéresse à la protection du lanceur d’alerte. Ce dernier fait l’objet de plusieurs définitions dont celles de Transparency International, du Conseil de l’Europe (30/4/2014), du Conseil d’État (13/4/2016), du Code pénal…

Le 9 décembre 2016, en France, deux lois sont repérées : la loi n°2016-1691 relative à la transparence, à la lutte contre la corruption et à la modernisation de la vie économique ; et la loi n°2016-1690 relative à la compétence du Défenseur des droits pour l’orientation et la protection des lanceurs d’alerte. Elles viennent compléter notamment la loi n°2016-483 du 20 avril 2016 relative à la déontologie et aux droits et obligations des fonctionnaires.

Le droit pénal renfermait déjà quelques mécanismes de dénonciation et révélation via des textes généraux et spéciaux. Désormais, il vient encadrer l’alerte en la structurant par une procédure et des garanties tout en laissant subsister quelques incertitudes.

Un délit d’obstacle à la transmission d’un signalement est créé.

La révélation est justifiée par l’atteinte portée à une justice matérielle. Elle devient, si les conditions sont respectées, une cause d’irresponsabilité pénale. À défaut, le lanceur d’alerte s’expose à de lourdes sanctions. La procédure pourrait être non suivie en cas de danger grave et imminent ou s’il existe un risque de dommage irréversible.

En quelque sorte, sanctionner un lanceur d’alerte reviendrait à une violation du droit d’expression au sens de l’article 10-1 de la Convention européenne de sauvegarde des droits de l’Homme et des libertés fondamentales. La chambre sociale de la Cour de cassation a déjà prononcé la nullité d’un licenciement ou toute autre mesure de rétorsion portant atteinte à une liberté fondamentale du salarié.

L’alerte respecte aussi la présomption d’innocence et les droits fondamentaux des personnes visées par l’alerte.

L’alerte s’inscrit dans le prolongement de la liberté d’expression, de conscience… Elle questionne toute la société et pas seulement son émetteur.

L’amende civile est aussi majorée si une plainte, pour diffamation contre le lanceur d’alerte, s’avérerait abusive ou dilatoire.

Peut-être un perdant parmi les membres de l’équipe de Brest : Le professeur Antoine Le BIHAN, collègue du docteur Irène FRACHON

Selon le film, le docteur Irène FRACHON s’est appuyé sur la compétence du Professeur Antoine LE BIHAN. La première est pneumologue ; le second est spécialiste de la recherche clinique et de la méthodologie des essais cliniques. Le docteur Irène FRACHON prendrait, parfois, quelques libertés avec les règles auxquelles le professeur LE BIHAN semble attaché.

Alerté par l’un de ses collègues, dès le début de l’alerte déclenchée par le docteur Irène FRACHON, le professeur Antoine LE BIHAN voit l’unité d’investigation clinique, qu’il dirige, privée des financements et de la labellisation par l’INSERM (institut national de la santé et de la recherche médicale). Il n’aura d’autre choix que de s’exiler, avec sa famille, au Canada.

Les manœuvres des laboratoires se nichent souvent, avec subtilité, dans les essais cliniques. Et non pas dans les excipients comme certains auraient tenté de faire croire dans le cadre de l’« affaire LÉVOTHYROX® »… Il n’est donc pas surprenant de voir l’attaque se diriger essentiellement vers le professeur Antoine LE BIHAN.

Benfluorex (MÉDIATOR®) : efficacité en terme de morbi-mortalité non démontrée

Ce produit était indiqué comme adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies avec une poursuite du régime jugée indispensable ; comme adjuvant du régime dans le diabète asymptomatique avec surcharge pondérale ; et avec une efficacité pour la prévention primaire ou secondaire dans les complications de l’athérosclérose non prouvée. Il sera aussi utilisé en dehors du cadre fixé par l'AMM par des patients souhaitant perdre du poids.

« Les lipides brûlent au feu des glucides » disait une documentation du laboratoire…

Différents moyens sont disponibles pour induire en erreur les professionnels de santé qui auraient oublié les fondamentaux.

Benfluorex (MÉDIATOR®) : ce n’est qu’un exemple révélateur

Cette affaire se distinguerait par sa triste et regrettable banalité. Il y a eu des affaires avant celle du MÉDIATOR® et nous ne sommes pas à l’abri de nouvelles affaires…

Le circuit du médicament devrait être appréhendé dans sa globalité. Cette affaire du MÉDIATOR® montre un besoin urgent d’émancipation des professionnels de santé et en particulier dans les domaines suivants : fonds publics pour la recherche clinique ; formation initiale et continue ; sécurisation urgente du circuit du médicament...

Au déni de la firme s’est ajoutée l’inertie de l’Administration du médicament censée pourtant veiller à la protection du public. Le système de santé brille par ses extraordinaires intérêts contradictoires.

Des questions en suspens : non abordées par le film

Le film montre la contribution d’une étudiante en dernière année de pharmacie. Mais, il n’interroge pas le rôle du pharmacien dans cette affaire. Un rôle qu’il conviendrait de confronter notamment à la liberté de prescription du médecin et à l’inertie des autorités sanitaires.

Il n’interroge pas non plus le rôle du patient dans sa prise en charge.

Le CHU de Brest aurait-il référencé le MÉDIATOR® dans son livret du médicament ? Ce livret est un document qui liste les médicaments dont l’utilisation est recommandée au sein de l’établissement. L’histoire racontée aurait dû s’intéresser à la commission qui joue le rôle de filtre dans les établissements de santé publics et privés : une commission, composée notamment de pharmaciens, de médecins de différentes spécialités, et du directeur. Une commission qui décide de l’entrée de tel ou tel médicament dans ce livret thérapeutique. Ce rôle de tri était initialement attribué à la commission du médicament. Il est désormais transféré à la commission médicale d’établissement.

Le MÉDIATOR® aurait été référencé et introduit à l’intérieur de combien d’établissements de santé en France ?

Les cas d’effets indésirables observés par le docteur Irène FRACHON ont-ils été signalés au centre régional de pharmacovigilance de Brest ? Comme cela est exigé par la règlementation. Peut-on publier ces cas dans une revue scientifique sans cette déclaration préalable ?

Une affaire franco-française ?

Quel est le sort qui a été réservé à d’autres populations qui ont également été traitées par ce médicament ? Qui a compté leurs morts ? Qui a pensé à leur indemnisation ?

France : quelques nouvelles du côté de la justice

En matière civile, la première décision au fond date du 20 septembre 2017. Le laboratoire est condamné à indemniser une victime (Cass. civ. 1^re, 20 sept. 2017, n°16-19.643).

En matière pénale, le 30 août 2017, deux juges d’instructions du pôle santé publique du tribunal de grande instance de Paris ont ordonné, en adéquation avec les réquisitions du Ministère public, le renvoi devant le tribunal correctionnel de 14 personnes physiques et de 11 personnes morales dont le fabricant pour « tromperie aggravée » et l’ANSM (ex-AFSSAPS) pour homicide et blessures involontaires.

Enfin, en matière administrative, le Conseil d’État (CE) a retenu la responsabilité de l’État en raison de la « carence fautive » de l’AFSSAPS à suspendre l’AMM dès le 7 juillet 1999, date de la séance de la commission nationale de pharmacovigilance ayant relevé l’inversion du rapport bénéfices/risques. Toutefois, l’État bénéficie d’une exonération partielle de responsabilité à hauteur de 70% en raison de la faute du laboratoire qui « a roulé tout le monde dans la farine » selon l’IGAS.

Enfin, presque tout le monde…

Une vigilance de tous : y compris celle du patient, le principal concerné

Dans la mesure du possible, tout patient est invité à être curieux et actif de son traitement. Ce qui n’enlève rien à la confiance qui doit se nouer entre lui et les professionnels de santé.

Fin de l’intervention.

Pour en savoir plus :

Un livre sur les discriminations et le parcours du combattant auxquels se heurte tout lanceur d’alerte

-       Le Spectre de l’Isotèle. Éditions Les 2 Encres, mai 2013

Trois livres sur le médicament

-       Médicament : recadrage. Sans ton pharmacien, t’es mort ! Éditions Les 2 Encres, septembre 2013

-       Ce que devient le médicament dans le corps humain. Conséquences en matière de soins. Collection « Connaître le médicament », Tome 1. Éditions BoD, juin 2016

-       20 000 ; Plaise au Président de la République Française. Collection « Connaître le médicament », Tome 2. Éditions BoD, septembre 2017