Cinéma, film et débat. « La fille de Brest » : résumé de l’intervention du 9 janvier 2018

Comme annoncé, notamment par Ouest-France et le Courrier de l’Ouest, nous nous sommes retrouvés au cinéma de Beaupréau, une petite ville située dans le Maine-et-Loire à quelques kilomètres de Cholet. La séance s’est déroulée en trois temps : la projection du film « La fille de Brest », une intervention, puis un échange avec le public.

Les points forts de cette intervention sont les suivants.

Un premier indice : la structure chimique du benfluorex (MÉDIATOR®)

Commençons par contempler la structure chimique, c’est-à-dire le squelette, d’une amphétamine et de ces trois médicaments dérivés de l’amphétamine : PONDÉRAL® (fenfluramine), ISOMÉRIDE® (dexfenfluramine) et MÉDIATOR® (benfluorex).

Trois médicaments donnant naissance à un même produit toxique : la norfenfluramine

Ces trois médicaments, ces trois substances cousines, une fois administrées dans le corps humain, donnent naissance à un même produit dérivé (un métabolite) : la norfenfluramine.

Cette norfenfluramine est à l’origine des ennuis des patients. Sa toxicité et son lien avec les valvulopathies (troubles des valves du cœur) et l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été progressivement établis depuis 1994…

Un nom révélateur

Le MÉDIATOR® n’est qu’un nom commercial. Intéressons-nous plutôt à son vrai nom (dénomination commune internationale (DCI)) : benfluorex.

Ce suffixe « orex » classe ce produit parmi les anorexigènes selon la nomenclature de l’OMS (organisation mondiale de la santé). En clair, le MÉDIATOR® est un coupe-faim amphétaminique.

Mais, curieusement, en France, il n’est pas classé comme tel (comme anorexigène). Cette lacune lui épargne les exigences d’une prescription restreinte. Mais, un arrêté du 25 octobre 1995 le fait figurer dans la liste des anorexigènes que le pharmacien ne peut utiliser pour réaliser des préparations magistrales. Puis, en 1997, le dictionnaire VIDAL® des médicaments le fait apparaître dans la liste des substances dopantes parmi les « amphétamines et autres excitants ».

Une chronologie des faits pour le moins surprenante

Le MÉDIATOR® obtient l’autorisation de mise sur le marché (AMM) le 16 juillet 1974. Il est commercialisé le 1^er septembre 1976.

1994-1995 : la littérature scientifique commence à identifier un lien entre le PONDÉRAL® (fenfluramine) et des atteintes valvulaires cardiaques.

1995 : le benfluorex (MÉDIATOR®) est interdit dans les préparations magistrales comme dit précédemment.

Septembre 1997 : le PONDÉRAL® (fenfluramine) et l’ISOMÉRIDE® (dexfenfluramine) sont retirés du marché français ; mais pas le (MÉDIATOR®)…

Septembre 1999 : les anorexigènes sont retirés du marché à l’initiative de l’agence européenne du médicament.

1998 : le benfluorex (MÉDIATOR®) est retiré du marché Suisse.

2003 : le benfluorex est retiré du marché Espagnol à la demande du laboratoire pharmaceutique, lui-même.

2005 : le benfluorex est retiré du marché Italien car la firme n’a pas demandé le renouvellement de l’AMM.

L’inertie française

En cette année 2005, un bilan de l’AFSSAPS (agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) fait état de 17 cas d’HTAP (hypertension artérielle pulmonaire) et de « 0 » cas de valvulopathies.

Onze ans plus tard, en 2016, le bilan est d’une autre nature. L’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament), nouveau nom de l’AFSSAPS, recense les cas observés de 1976 (date de commercialisation) à 2015. On relève : 11 cas de fibrose pulmonaire qui parfois est accompagnée de valvulopathies et d’HTAP ; 6743 cas de valvulopathies (plusieurs valves sont concernées et en particulier l’aortique et la mitrale ; fuite valvulaire) ; 69 décès sont observés après les opérations chirurgicales de remplacement des valves ; 1273 cas d’HTAP souvent diagnostiquées au bout de 9 ans (délai médian) ; troubles neuropsychiques…

Un retrait tardif en 2010

En France, l’AMM du benfluorex (MÉDIATOR®) ne sera suspendue que le 24 novembre 2009. Le retrait du marché n’est acté que le 20 juillet 2010.

Année 2011 : un rapport accablant de l’IGAS (inspection générale des affaires sociales)

Ce rapport de l’IGAS décrit une bureaucratie sanitaire ; un principe de précaution fonctionnant à rebours ; plusieurs instances sanitaires, un cloisonnement, un fonctionnement complexe, un système lent, peu réactif, une dilution des responsabilités ; une réévaluation du rapport bénéfice/risque qui relève de l’exceptionnel ; une recherche de consensus qui retarde la prise de décision ; des demandes successives d’études à l’origine d’un effet pervers grave ; un doute qui bénéfice aux firmes et non pas aux malades ; une accoutumance au risque ; un poids des liens et conflits d’intérêts des experts ; une AFSSAPS qui se trouve dans une situation de conflit d’intérêts structurelle et culturelle.

Équipe Brestoise face au laboratoire pharmaceutique : une bataille entre les études

L’équipe Bretonne du centre hospitalier universitaire (CHU) de Brest choisit, eu égard au contexte et à l’urgence, la méthode des études « cas-témoins ». C’est la solution des « pauvres » comme cela est rappelé dans le film. C’est une étude rétrospective. Une fois la maladie constatée (valvulopathie) chez des patients, on ressort les dossiers et on cherche à répondre à la question : le MÉDIATOR® peut-il provoquer ces effets indésirables ? Ces études explorent l’étiologie d’une maladie (ce qui provoque son apparition) et non ce qui permet de la traiter. Dans l’échelle des niveaux de preuve, ces études occupent une place relativement basse dans la hiérarchie. Ce que l’équipe Brestoise savait et que le laboratoire n’a pas manqué de souligner. De plus, ce type de protocole cherche à identifier une association entre le médicament et la pathologie et non pas un lien de causalité.

Mais, cette étude a eu le mérite de dévoiler l’étude (essai randomisé) en cours qui était menée par le laboratoire : une étude plus puissante mais qui nécessite une durée de quelques années. Selon le film, l’arrogance des représentants du laboratoire conduit ce dernier à révéler un résultat intermédiaire qui fait basculer l’affaire en faveur de l’équipe de Brest.

Place des opinions minoritaires

Cette question se pose à propos du « risque de développement » d’un produit comme le médicament.

Il y a lieu de rappeler que le fabricant peut s’exonérer de sa responsabilité s’il démontre « que l’état des connaissances scientifiques et techniques, au moment où il a mis le produit en circulation, n’a pas permis de déceler l’existence du défaut » (article 1386-11, 4° (devenu article 1245-10, 4°) du code civil). C’est le fruit de la directive 85/374/CEE du 25 juillet 1985.

Je ne peux qu’attirer l’attention sur un principe dégagé lors d’une affaire introduite devant la Cour de Luxembourg ; une affaire datant du 29 mai 1997 (Commission des Communautés européennes c/Royaume-Uni de Grande Bretagne et d’Irlande du Nord ; aff. C-300/95). Ce principe est soulevé par l’avocat général dans l’affaire du MÉDIATOR® (Cass. civ. 1^re, 20 sept. 2017) :

« Dès lors qu’il existe dans la communauté scientifique de l’époque même seulement une voix isolée (qui, comme l’histoire de la science l’enseigne, pourrait devenir avec le temps l’opinion commune), soulignant le défaut et/ou le danger potentiel du produit, son fabricant ne se trouve plus face à un risque imprévisible, en tant que tel étranger au champ d’application du régime imposé par la directive ».

Dans une telle situation, en la présence d’une seule voix isolée, le fabricant est invité à mener des recherches en vue de confirmer ou d’infirmer ce risque.

À l’heure où on parle d’une affaire déjà révélée (celle du MÉDIATOR®), ce principe ne pourrait-il pas s’appliquer, dès à présent, au doute formulé par une voix isolée de la communauté scientifique sur l’innocuité de l’aluminium dans les vaccins ? D’autant plus que plusieurs autorités de santé invitent à poursuivre les recherches initiées par cette voix isolée…

En 2017, une relative protection pour un lanceur d’alerte

To blow a whistle : donner un coup de sifflet. Le whistleblower (concept dans les pays anglo-saxons) alerte sur des pratiques déjà existantes. Le « lanceur d’alerte », lui, prévient la population sur la survenue d’un risque futur. Un « sombre précurseur » selon les inventeurs de ce terme : les sociologues Francis Chateauraynaud et Didier Torny dans les années 1995. (Deux termes qui me sont, à titre personnel, incompréhensibles dans la mesure où le médecin et le pharmacien ne font que leur travail dont l’alerte constitue un élément constitutif)

Ce lanceur d’alerte peut être perçu comme un héros ou comme un déviant ; voire un délinquant (cf. Socrate) s’il ose s’écarter de la norme juridique. Il porte à la connaissance du public des informations acquises dans le cadre de sa profession et de ses fonctions. La société ne reste pas indifférente à ce lanceur d’alerte. Le droit pénal est justement le support sur lequel repose la protection des valeurs sociales protégées. Or, lancer une alerte reviendrait à emprunter une logique d’insubordination qui pourrait affaiblir le système mis en place par ladite société.

Depuis quelques années, la France s’intéresse à la protection du lanceur d’alerte. Ce dernier fait l’objet de plusieurs définitions dont celles de Transparency International, du Conseil de l’Europe (30/4/2014), du Conseil d’État (13/4/2016), du Code pénal…

Le 9 décembre 2016, en France, deux lois sont repérées : la loi n°2016-1691 relative à la transparence, à la lutte contre la corruption et à la modernisation de la vie économique ; et la loi n°2016-1690 relative à la compétence du Défenseur des droits pour l’orientation et la protection des lanceurs d’alerte. Elles viennent compléter notamment la loi n°2016-483 du 20 avril 2016 relative à la déontologie et aux droits et obligations des fonctionnaires.

Le droit pénal renfermait déjà quelques mécanismes de dénonciation et révélation via des textes généraux et spéciaux. Désormais, il vient encadrer l’alerte en la structurant par une procédure et des garanties tout en laissant subsister quelques incertitudes.

Un délit d’obstacle à la transmission d’un signalement est créé.

La révélation est justifiée par l’atteinte portée à une justice matérielle. Elle devient, si les conditions sont respectées, une cause d’irresponsabilité pénale. À défaut, le lanceur d’alerte s’expose à de lourdes sanctions. La procédure pourrait être non suivie en cas de danger grave et imminent ou s’il existe un risque de dommage irréversible.

En quelque sorte, sanctionner un lanceur d’alerte reviendrait à une violation du droit d’expression au sens de l’article 10-1 de la Convention européenne de sauvegarde des droits de l’Homme et des libertés fondamentales. La chambre sociale de la Cour de cassation a déjà prononcé la nullité d’un licenciement ou toute autre mesure de rétorsion portant atteinte à une liberté fondamentale du salarié.

L’alerte respecte aussi la présomption d’innocence et les droits fondamentaux des personnes visées par l’alerte.

L’alerte s’inscrit dans le prolongement de la liberté d’expression, de conscience… Elle questionne toute la société et pas seulement son émetteur.

L’amende civile est aussi majorée si une plainte, pour diffamation contre le lanceur d’alerte, s’avérerait abusive ou dilatoire.

Peut-être un perdant parmi les membres de l’équipe de Brest : Le professeur Antoine Le BIHAN, collègue du docteur Irène FRACHON

Selon le film, le docteur Irène FRACHON s’est appuyé sur la compétence du Professeur Antoine LE BIHAN. La première est pneumologue ; le second est spécialiste de la recherche clinique et de la méthodologie des essais cliniques. Le docteur Irène FRACHON prendrait, parfois, quelques libertés avec les règles auxquelles le professeur LE BIHAN semble attaché.

Alerté par l’un de ses collègues, dès le début de l’alerte déclenchée par le docteur Irène FRACHON, le professeur Antoine LE BIHAN voit l’unité d’investigation clinique, qu’il dirige, privée des financements et de la labellisation par l’INSERM (institut national de la santé et de la recherche médicale). Il n’aura d’autre choix que de s’exiler, avec sa famille, au Canada.

Les manœuvres des laboratoires se nichent souvent, avec subtilité, dans les essais cliniques. Et non pas dans les excipients comme certains auraient tenté de faire croire dans le cadre de l’« affaire LÉVOTHYROX® »… Il n’est donc pas surprenant de voir l’attaque se diriger essentiellement vers le professeur Antoine LE BIHAN.

Benfluorex (MÉDIATOR®) : efficacité en terme de morbi-mortalité non démontrée

Ce produit était indiqué comme adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies avec une poursuite du régime jugée indispensable ; comme adjuvant du régime dans le diabète asymptomatique avec surcharge pondérale ; et avec une efficacité pour la prévention primaire ou secondaire dans les complications de l’athérosclérose non prouvée. Il sera aussi utilisé en dehors du cadre fixé par l'AMM par des patients souhaitant perdre du poids.

« Les lipides brûlent au feu des glucides » disait une documentation du laboratoire…

Différents moyens sont disponibles pour induire en erreur les professionnels de santé qui auraient oublié les fondamentaux.

Benfluorex (MÉDIATOR®) : ce n’est qu’un exemple révélateur

Cette affaire se distinguerait par sa triste et regrettable banalité. Il y a eu des affaires avant celle du MÉDIATOR® et nous ne sommes pas à l’abri de nouvelles affaires…

Le circuit du médicament devrait être appréhendé dans sa globalité. Cette affaire du MÉDIATOR® montre un besoin urgent d’émancipation des professionnels de santé et en particulier dans les domaines suivants : fonds publics pour la recherche clinique ; formation initiale et continue ; sécurisation urgente du circuit du médicament...

Au déni de la firme s’est ajoutée l’inertie de l’Administration du médicament censée pourtant veiller à la protection du public. Le système de santé brille par ses extraordinaires intérêts contradictoires.

Des questions en suspens : non abordées par le film

Le film montre la contribution d’une étudiante en dernière année de pharmacie. Mais, il n’interroge pas le rôle du pharmacien dans cette affaire. Un rôle qu’il conviendrait de confronter notamment à la liberté de prescription du médecin et à l’inertie des autorités sanitaires.

Il n’interroge pas non plus le rôle du patient dans sa prise en charge.

Le CHU de Brest aurait-il référencé le MÉDIATOR® dans son livret du médicament ? Ce livret est un document qui liste les médicaments dont l’utilisation est recommandée au sein de l’établissement. L’histoire racontée aurait dû s’intéresser à la commission qui joue le rôle de filtre dans les établissements de santé publics et privés : une commission, composée notamment de pharmaciens, de médecins de différentes spécialités, et du directeur. Une commission qui décide de l’entrée de tel ou tel médicament dans ce livret thérapeutique. Ce rôle de tri était initialement attribué à la commission du médicament. Il est désormais transféré à la commission médicale d’établissement.

Le MÉDIATOR® aurait été référencé et introduit à l’intérieur de combien d’établissements de santé en France ?

Les cas d’effets indésirables observés par le docteur Irène FRACHON ont-ils été signalés au centre régional de pharmacovigilance de Brest ? Comme cela est exigé par la règlementation. Peut-on publier ces cas dans une revue scientifique sans cette déclaration préalable ?

Une affaire franco-française ?

Quel est le sort qui a été réservé à d’autres populations qui ont également été traitées par ce médicament ? Qui a compté leurs morts ? Qui a pensé à leur indemnisation ?

France : quelques nouvelles du côté de la justice

En matière civile, la première décision au fond date du 20 septembre 2017. Le laboratoire est condamné à indemniser une victime (Cass. civ. 1^re, 20 sept. 2017, n°16-19.643).

En matière pénale, le 30 août 2017, deux juges d’instructions du pôle santé publique du tribunal de grande instance de Paris ont ordonné, en adéquation avec les réquisitions du Ministère public, le renvoi devant le tribunal correctionnel de 14 personnes physiques et de 11 personnes morales dont le fabricant pour « tromperie aggravée » et l’ANSM (ex-AFSSAPS) pour homicide et blessures involontaires.

Enfin, en matière administrative, le Conseil d’État (CE) a retenu la responsabilité de l’État en raison de la « carence fautive » de l’AFSSAPS à suspendre l’AMM dès le 7 juillet 1999, date de la séance de la commission nationale de pharmacovigilance ayant relevé l’inversion du rapport bénéfices/risques. Toutefois, l’État bénéficie d’une exonération partielle de responsabilité à hauteur de 70% en raison de la faute du laboratoire qui « a roulé tout le monde dans la farine » selon l’IGAS.

Enfin, presque tout le monde…

Une vigilance de tous : y compris celle du patient, le principal concerné

Dans la mesure du possible, tout patient est invité à être curieux et actif de son traitement. Ce qui n’enlève rien à la confiance qui doit se nouer entre lui et les professionnels de santé.

Fin de l’intervention.

Pour en savoir plus :

Un livre sur les discriminations et le parcours du combattant auxquels se heurte tout lanceur d’alerte

-       Le Spectre de l’Isotèle. Éditions Les 2 Encres, mai 2013

Trois livres sur le médicament

-       Médicament : recadrage. Sans ton pharmacien, t’es mort ! Éditions Les 2 Encres, septembre 2013

-       Ce que devient le médicament dans le corps humain. Conséquences en matière de soins. Collection « Connaître le médicament », Tome 1. Éditions BoD, juin 2016

-       20 000 ; Plaise au Président de la République Française. Collection « Connaître le médicament », Tome 2. Éditions BoD, septembre 2017