« LA FILLE DE BREST » : film suivi d’un débat

Une projection du film « La fille de Brest » est prévue le 9 janvier 2018.

Des collègues médecins m’ont fait l’honneur de me proposer d’animer le débat qui suivra cette projection.

De 3 à 11 vaccins obligatoires : lettre au Président de l’Assemblée nationale demandant la saisine du Conseil constitutionnel

Cholet, le 20 décembre 2017

Objet : Demande de saisine du Conseil constitutionnel (loi, extension de l’obligation vaccinale de trois à onze vaccins).

                                      Monsieur Le Président de l’Assemblée nationale

                                      Hôtel de Lassay

                                      128, rue de l’Université

                                      75355 PARIS 07 SP

Copie adressée au Conseil constitutionnel.

Monsieur Le Président de l’Assemblée nationale,

La France, notre pays, n’a pas encore inventé la troisième voie de saisine du Conseil constitutionnel. Une voie qui offre à tout citoyen la possibilité d’un recours effectif direct auprès dudit Conseil. Une voie intermédiaire d’action-exception qui peut s’opérer avant la promulgation d’une loi (action) et/ou en dehors de tout litige juridictionnel (exception). L’exemple que j’entends vous soumettre illustre le besoin et le bien-fondé d’une telle réflexion. Ce cas récent concerne l’extension, par la loi, de l’obligation vaccinale (de trois à onze vaccins) et le rôle du Parlement visant à surveiller l’action du gouvernement.

En formant le vœu de voir naître cette innovation lors d’une éventuelle prochaine révision constitutionnelle, j’ai l’honneur de vous soumettre le sujet qui suit, en vous demandant de bien vouloir saisir le Conseil constitutionnel (Cons. const.).

Dans sa décision du 20 mars 2015 (Cons. const., 20 mars 2015, n°2015-458 QPC, Époux L.) relative à l’obligation des parents de vacciner leurs enfants mineurs, Le Conseil constitutionnel n’a exercé qu’un contrôle extrêmement restreint en se limitant à vérifier que l’exigence de protection de la santé n’est pas privée de garanties légales. Il confirme son autocensure en considérant notamment qu’« il n’appartient pas au Conseil constitutionnel (…) de remettre en cause (…) les dispositions prises par le législateur ». Il renvoie au pouvoir discrétionnaire du législateur en affirmant « qu’il est loisible au législateur de définir une politique de vaccination » (Considérant 10).

En l’espèce, la loi consacrant l’extension de l’obligation vaccinale de 3 à 11 vaccins vient d’être « votée » dans des conditions qui ne peuvent qu’interroger. En effet, à l’Assemblée nationale, sur un total de 577 députés, seulement 75 auraient été présents lors du vote : 63 voix pour, 3 contre et 9 abstentions. Serait-ce cela la « démocratie » et notamment la « démocratie sanitaire » ? Quelle légitimité attribuer à cette loi ?

Ce constat amène à soulever la question du quorum requis pour qu’une loi soit valablement adoptée par le Parlement auquel Le Conseil constitutionnel a confié la protection de notre santé. Peut-on sérieusement considérer que 13% des députés pourrait prétendre constituer ledit « législateur » ? Cette loi serait-elle valablement votée alors même que 87% des députés auraient déserté l’Assemblée nationale ? Quelle est donc la définition de ce législateur ?

Le contrôle de constitutionnalité a priori qui pourrait être actionné par 60 députés semble exclu. Il est, en effet, difficilement imaginable de voir ces députés, absents au moment du vote, venir ensuite prendre part à la saisine du Conseil constitutionnel par voie d’action.

Cette situation prive les citoyens, ayant confié leurs voix à leurs représentants, d’une possibilité de recours effectif. Elle fait prendre le risque de voir le corpus juridique irrigué par une disposition inconstitutionnelle latente, notamment de fait.

Aussi, le potentiel introduit par la décision fondatrice du 16 juillet 1971 (Cons. const. n°71-44 DC) relatif à la protection des droits et libertés fondamentaux semble-t-il menacé. La naissance du bloc de constitutionnalité fait du Conseil constitutionnel le garant essentiel des droits et libertés des individus. Elle confirme le lien entre le contrôle de la conformité d’une loi à la Constitution et le renforcement de l’État de droit. Cette émancipation du Conseil constitutionnel protège les droits et libertés fondamentaux, le cas échéant à l’encontre du législateur. D’autant plus lorsque ce dernier se trouve amputé de 87% de ses membres. Le Conseil constitutionnel a déjà désacralisé la loi et réduit sa souveraineté dogmatique. La loi « n’exprime la volonté générale que dans le respect de la Constitution » (Cons. const. n°85-197 DC, 23 août 1985).

A minima, Le Conseil constitutionnel pourrait opérer un contrôle de proportionnalité en pareilles circonstances.

La Cour européenne des droits de l’Homme (CEDH) a, quant à elle, déjà jugé, sur le fondement de l’article 8 de la Convention européenne de sauvegarde des droits de l’Homme et des libertés fondamentales (CESDHLF), qu’un traitement médical non volontaire, tel qu’une vaccination obligatoire, constitue « une ingérence injustifiée dans le droit de l’intégrité physique et morale d’une personne » (CEDH, 9 juill. 2002, Salvetti c. Italie, req. n°42197/98). Mais, elle applique le critère de proportionnalité en tenant compte de l’intérêt général (CEDH, 15 janv. 1998, Boffa c. Saint-Marin, (irrecev.), n°26536/95, non publié). La CEDH devra aussi se prononcer dans une autre affaire concernant des parents Tchèques qui ont refusé la vaccination de leur enfant (CEDH, requête du 7 septembre 2015, affaire Pavel VAVRICKA et autres c. République Tchèque, n°47621/13).

La Cour de justice de l’union européenne (CJUE), saisie d’une question préjudicielle relative à la vaccination obligatoire des mineurs, s’est, elle, déclarée incompétente (17 juill. 2014, aff. C-459/13, Milica Siroka).

Par ailleurs, le gouvernement et le législateur ne devraient-ils pas s’imposer les mêmes obligations qu’ils font peser sur les professionnels de santé envers les patients ? Il s’agit notamment d’une obligation d’« information loyale, claire et appropriée » (article R.4127-35 du code de la santé publique) visant à recueillir un « consentement libre et éclairé » d’une part ; et d’une obligation de déclarer ses liens et conflits d’intérêts (article L.4113-13 du code de la santé publique) d’autre part.

En droit médical, l’information du patient et le respect de son consentement libre et éclairé à l’acte sont consacrés par une base juridique particulièrement forte : article L.1111-2, article L.1111-4, article R.4127-36 du Code de la santé publique, notamment. C’est la garantie du respect du principe constitutionnel de sauvegarde de la dignité de la personne humaine (Cons. Const. n°94-343/344 DC du 27 juillet 1994).

« Toute personne a le droit d’être informée sur son état de santé. Cette information porte sur les différentes investigations, traitements ou actions de prévention qui sont proposées, leur utilité, leur urgence éventuelle, leurs conséquences, les risques fréquents ou graves normalement prévisibles qu’ils comportent ainsi que les autres solutions possibles et sur les conséquences prévisibles en cas de refus (…) » (article L.1111-2 du Code de la santé publique).

« (…) Le médecin a l’obligation de respecter la volonté de la personne après l’avoir informée des conséquences de ses choix et de leur gravité (…) Aucun acte médical ni aucun traitement ne peut être pratiqué sans le consentement libre et éclairé de la personne et ce consentement peut être retiré à tout moment (…) » (article L.1111-4 du Code de la santé publique).

« Le consentement de la personne examinée ou soignée doit être recherché dans tous les cas (…) » (article R.4127-36 du Code de la santé publique).

Une position d’équilibre conciliant la protection des droits et libertés fondamentaux et celle de la santé publique appelle notamment une évaluation indépendante, et actualisée, du rapport bénéfice/risque de chaque médicament, y compris le vaccin, aussi bien à l’échelon de la population qu’au niveau de chaque individu.

Rappelons qu’en l’espèce, le destinataire final, de cette loi relative à l’extension de l’obligation vaccinale, est une personne vulnérable qui n’est, a priori, même pas malade.

La question divise. Ce qui prouve l’existence d’un litige. Cette question n’est pas dépourvue de caractère sérieux. Les citoyens ne veulent plus seulement croire. Ils veulent surtout comprendre. Injecter à leurs enfants et petits-enfants des vaccins par la contrainte ne reviendrait-il pas à avouer l’échec de la méthode pédagogique ? Au niveau européen, quels sont les pays qui ont choisi l’option de l’obligation vaccinale ?

La compétence du Conseil constitutionnel est d’ordre public. Son contrôle, en sa qualité d’autorité constituée indépendante, semble vital d’autant plus que la volonté parlementaire ne se confond plus avec la volonté générale, que l’opposition paraît effritée, et que le législateur contemple ses membres endormis. Les sécurités juridique et sanitaire en dépendent. La priorité du contrôle de constitutionnalité sur le contrôle de conventionalité le commande. L’efficience des soins et de la justice le réclame.

Dans le cadre du contrôle de constitutionnalité, imposer des filtres aux citoyens peut apparaître discutable. L’Allemagne et l’Autriche auraient d’ailleurs abandonné un tel principe ; ce qui contribue à parfaire l’État de droit.

Une telle saisine pourrait éviter au Conseil constitutionnel une série de questions prioritaires de constitutionnalité (QPC) qui ne manqueraient pas de surgir à l’avenir sur le fondement de circonstances nouvelles et aussi différentes les unes que les autres. Le corpus juridique a besoin d’être purgé de ses dispositions contraires aux droits et libertés garantis par la Constitution. Faisant en sorte de prévenir l’introduction, en amont, de telles éventuelles distorsions.

En tant que détenteur d’une parcelle de souveraineté, je tenais donc à vous alerter en vous demandant de bien vouloir saisir le Conseil constitutionnel.

En vous remerciant de l’intérêt que vous voudriez bien porter à ces quelques lignes, et en restant à votre disposition,

Dans l’attente d’une éventuelle réponse de votre part, que j’espère favorable,

Je vous prie de bien vouloir recevoir, Monsieur Le Président de l’Assemblée nationale, l’expression de mon profond respect.

Amine UMLIL

Interaction entre HYDREA® et XARELTO® : une question soulevée par un patient

Question du patient

Un patient, habitant le Sud de la France, saisit le CTIAP de la question suivante :

« Pouvez-vous m’apporter dans la mesure de vos possibilités un éclairage de compatibilité entre HYDREA et XARELTO ? ».

Le contexte 

L’ordonnance de ce patient comporte deux médicaments : HYDREA® (hydroxycarbamide) et PRÉVISCAN® (fluindione). Le premier est un produit cytotoxique (chimiothérapie anticancéreuse) ; le second est un anticoagulant oral anti-vitamine K (AVK).

Le PRÉVISCAN® est prescrit depuis 2016.

Son nouveau médecin lui conseille de remplacer le PRÉVISCAN® par XARELTO® (rivaroxaban). Ce dernier est un nouvel anticoagulant oral. D’où la question du patient.

Une proposition de réponse apportée au patient 

La pauvreté des données bibliographiques

Les données bibliographiques sont pauvres. Les rubriques « Contre-indications » et « Interactions médicamenteuses » ne mentionnent pas clairement une incompatibilité entre XARELTO® (rivaroxaban) et HYDREA® (hydroxycarbamide). À ce jour, aucun cas d’interaction ne semble avoir été notifié dans les bases nationale et internationale de pharmacovigilance notamment.

Information sur le XARELTO® : une possible lacune du VIDAL®2017

Toutefois, il y a lieu de porter à votre connaissance les éléments importants suivants.

Le RCP (résumé des caractéristiques du produit) - c’est-à-dire la fiche figurant dans le dictionnaire VIDAL®2017 - du PRÉVISCAN® (fluindione) et celui de HYDREA® (hydroxycarbamide) indiquent, tous les deux, la précaution suivante (la même phrase à un mot près) :

« En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (International Normalized Ratio). »

Mais, de façon surprenante, une telle précaution n’est pas mentionnée dans le RCP du même VIDAL® relatif, cette fois, au XARELTO® (rivaroxaban). Elle n’est pas mentionnée non plus dans le « Thesaurus des interactions médicamenteuses » version septembre 2016 établi par l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament).

XARELTO® : un nouvel anticoagulant sans antidote ; et sans test de surveillance biologique en routine

Or et contrairement au PRÉVISCAN® :

-        l’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de XARELTO® et ne doit donc pas être utilisé. Le XARELTO® ne dispose pas de test de contrôle biologique en routine ; ce qui pourrait compliquer la prise en charge de certaines situations et le suivi du traitement (efficacité, effets indésirables) ;

-        Aucun antidote spécifique permettant de contrôler les effets de XARELTO® n’est disponible ; ce qui pourrait s’avérer également regrettable en cas d’hémorragie ou dans l’éventualité d’une opération chirurgicale en urgence.

Avis de la haute autorité de santé (HAS)

Dans son avis du 11 mai 2016, la commission de la transparence de la HAS (haute autorité de santé) indique notamment ceci :

« La Commission ne préconise pas la prescription de XARELTO dans certains groupes de patients (>75 ans, insuffisance rénale, faible poids (<60 kg)) en raison d’une possible majoration du risque hémorragique et de leur faible représentativité dans l’étude, de même pour les patients atteints de cancer peu représentés » dans les études.

En conclusion, pour les patients traités par des cytotoxiques (comme HYDREA®), dont l’état justifie une anticoagulation, ne serait-il pas plus pertinent de s’orienter vers une Héparine plutôt qu’un anticoagulant anti-vitamine K (comme PRÉVISCAN® ou COUMADINE®(warfarine)) ? Ou si l’héparine est écartée, ne serait-il pas plus prudent de choisir l’anti-vitamine K plutôt qu’un nouvel anticoagulant oral (type XARELTO®) ?

Seul votre médecin peut répondre à cette question. Je vous invite donc à lui soumettre ces informations et d’en discuter avec lui.

Enfin, je ne manquerais pas de vous informer en cas d’éventuels nouveaux éléments.

N.B. : J’envisage de soulever cette question auprès de l’ANSM notamment.

Restant à votre disposition,

Bien cordialement.

Le Quotidien du Pharmacien. « Lévothyrox : la pédagogie d’un pharmacien »

Ci-dessous l’article de presse paru, le 20 novembre 2017, dans Le Quotidien du Pharmacien :

 

LE POINT. CTIAP : « une structure originale qui pourrait servir d’exemple »

Ci-dessous l’article de presse paru, le 9 novembre 2017, dans le journal LE POINT :

 

 

Extension de l’obligation vaccinale en 2018. Indemnisation : c’est désormais l’État qui devra payer, et non plus le fabricant

En matière d’indemnisation, l’une des conséquences de l’extension de l’obligation vaccinale interroge les responsabilités respectives de l’État et du fabricant du produit.

Lorsque la vaccination est « recommandée », le contentieux est porté devant le juge judiciaire. Dans ce cas, c’est la responsabilité du laboratoire pharmaceutique qui est engagée sur le fondement de la défectuosité du produit.

Mais, lorsque la vaccination devient « obligatoire », le litige relève du juge administratif. Dans ce cas, c’est la responsabilité de l’État qui est engagée.

Informations complémentaires :

Position du juge administratif (vaccination obligatoire)

La jurisprudence laisse penser que la lecture du juge administratif est plus favorable aux « victimes ».

Position du juge judiciaire (vaccination recommandée)

La position de la Cour de cassation (juge judiciaire), tant attendue depuis l’arrêt de la Cour de justice de l’union européenne (CJUE) du 21 juin 2017, vient d’être dévoilée dans deux arrêts de la première chambre civile rendus le 18 octobre 2017 dans le cadre de l’interrogation sur le lien entre la sclérose en plaques et la vaccin contre l’hépatite B (Civ. 1^re, 18 oct. 2017, FS-P+B+I, n°14-18.118 ; Civ. 1^re, 18 oct. 2017, FS-P+B+I, n°15-20.791). Tout en tenant compte du raisonnement de la CJUE, la Cour de cassation rejette les deux pourvois formés par les victimes. Elle exige une double preuve : la preuve de la défectuosité du produit ; et celle du lien de causalité entre le dommage et ce produit. Il n’y aura donc pas d’indemnisation. Et, en quelque sorte, distinguer la causalité scientifique de la causalité juridique semble difficilement tenable.

Deux positions différentes

Contrairement au Conseil d’État, la Cour de cassation laisse les juges du fond apprécier les situations de façon relativement souveraine. Il reste à attendre les prochaines décisions du Conseil d’État pour savoir si ce dernier compte, ou non, atténuer la distance qui le sépare désormais de celles de la Cour de cassation et de la CJUE.

Position de la Cour européenne des droits de l’Homme (CEDH)

Il y a lieu aussi de rappeler la position de la Cour européenne des droits de l’Homme (CEDH). Elle a, sur le fondement de l’article 8 de la Convention européenne de sauvegarde des droits de l’Homme (CESDH), déjà jugé qu’un traitement médical non volontaire, tel qu’une vaccination obligatoire, constitue « une ingérence injustifiée dans le droit à l’intégrité physique et morale d’une personne » (CEDH, 9 juill. 2002, Salvetti c. Italie, req. n°42197/98). Mais, elle applique le critère de proportionnalité en tenant compte de l’intérêt général (CEDH, 15 janvier 1998, Boffa c. Saint-Marin, (irrecev.), n°26536/95, non publié).

Une confrontation entre deux protections

Protection des libertés individuelles ou celle de la santé publique ? L’équilibre entre ces deux positions passe par notamment l’évaluation indépendante, et actualisée, du rapport bénéfice/risque de chaque vaccin. D’ailleurs, la CEDH ne manquera pas de revenir sur cette confrontation : des parents Tchèques ont refusé la vaccination de leur enfant (CEDH, requête du 7 septembre 2015, affaire Pavel VAVRICKA et autres c. République Tchèque, n°47621/13). À suivre...

 

L’anticancéreux 5-FU à l’Assemblée Nationale

Le 21 septembre 2017, nous avons publié un article relatant notamment les toxicités mortelles liées à un médicament anticancéreux : le 5-fluorouracile (5-FU).

La question est désormais posée à l’Assemblée Nationale. Un député interpelle Madame la Ministre de la santé.

Il est constaté qu’un « test à partir d’une simple prise de sang pré-thérapeutique pourrait éviter ces drames, mais malheureusement, tous les oncologues ne le pratiquent pas automatiquement ».

Il est donc demandé au Gouvernement s’il « envisage de rendre ce test obligatoire et systématique » (cf. document ci-dessous) :

LÉVOTHYROX®. « Faiblesses de l’ancienne formulation », « avantages de la nouvelle » composition : une confirmation de la revue indépendante Prescrire

Dans le cadre de l’« affaire LÉVOTHYROX® », le 13 octobre 2017, au centre hospitalier de Cholet, nous avons organisé une réunion d’information destinée aux patients. Ces derniers ont livré leurs appréciations.

En ce mois de novembre 2017, la revue indépendante Prescrire vient confirmer les données que nous avons expliquées de façon détaillée et avec des mots accessibles à tous.

Cette revue soutient que « les études de pharmacocinétique et de qualité pharmaceutique, et les précédentes situations de remplacement d’une spécialité à base de lévothyroxine [LÉVOTHYROX®] par une autre, montrent les faiblesses de l’ancienne formulation, les avantages de la nouvelle, et le fait qu’il était prévisible que certains patients soient affectés pendant plusieurs semaines ou mois par le passage de l’une à l’autre. »

À ce jour, il n’y a « pas de nouveau signal particulier avec la nouvelle formulation » relève cette revue.

Le mécanisme de ce problème est connu de longue date. « Il a souvent été observé que remplacer une spécialité à base de lévothyroxine par une autre expose à des déséquilibres : en France en 2010, en Nouvelle-Zélande en 2008, au Danemark en 2009, etc. » ajoute la revue.

Celle-ci constate l’arrivée de plusieurs spécialités et alerte sur le fait que « ces nouveaux changements laissent présager des troubles lors du passage d’une spécialité à une autre ».

Ce problème a aussi déjà été rencontré notamment avec d’autres médicaments qui sont, comme la lévothyroxine, des produits à marge thérapeutique étroite : les antiépileptiques. Nous ne pouvons que soumettre au lecteur notre réflexion datant de 2008 et publiée en 2012. Cet article explique aussi pourquoi tel ou tel monopole d’une spécialité pharmaceutique. On ne peut désavouer les génériques et dans le même temps dénoncer les monopoles.

Enfin, je ne pense pas me tromper beaucoup en disant que la solution réside surtout dans la recherche d’une stabilité du traitement, en évitant de passer d’une spécialité à une autre.

Et, je crains que les procédures judiciaires engagées, et dont l’issue pourrait s’avérer incertaine, ne puissent aider à atteindre rapidement cet objectif : le bien-être des patients avec notamment la disparition le plus rapidement possible de ces effets indésirables.

Ces patients se trouveraient alors doublement mal informés : d'abord sur le changement de la formulation , et ensuite sur le régime de la preuve en justice.

Accessoirement, il serait utile de chiffrer le coût global de cette « affaire »…

Des médicaments commercialisés plus rapidement malgré une évaluation insuffisante : un rapport de 2017 de l’agence européenne du médicament (EMA)

Il y a plus d’un an, nous avons donné l’exemple d’un médicament qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) de façon prématurée ; cette AMM est délivrée « alors que l’étude clinique de phase III n’est pas encore achevée ».

Rappelons que l’obtention de cette AMM, qui permet la commercialisation d’un médicament, n’est, en principe, possible qu’après la réalisation de plusieurs études : des tests chez l’animal ; puis trois phases d’études chez l’Homme dans le cadre des essais cliniques que sont les phases I, II et III.

Un des mécanismes qui permet cette commercialisation prématurée des médicaments dans l’Union européenne est celui des AMM dites « conditionnelles ». La condition consiste en la poursuite de l’évaluation après la commercialisation.

En ce mois de novembre 2017, en se basant notamment sur un récent rapport de l’agence européenne du médicament (EMA)⁽¹⁾, la revue indépendante Prescrire dénonce ces « médicaments mis sur le marché avec très peu d’évaluation » de façon « accélérée ». Cela se fait « au détriment de la qualité de l’évaluation clinique. Pire, cette évaluation n’est pas suffisamment complétée non plus après commercialisation ». Sur la période de 2006 à 2016, c’est ainsi que 30 médicaments ont bénéficié de cette procédure accélérée. Plus de la moitié des essais cliniques menés se sont arrêtés à la phase II. Et sur les 15 médicaments qui ont bénéficié de la phase III, celle-ci n’est pas poursuivie jusqu’à son terme. L’évaluation est ainsi raccourcie d’une durée d’« environ 4 ans » et l’agence européenne du médicament (EMA) semblerait apprécier une telle célérité. Mais, au bénéfice de qui ?

En clair, souvent cette procédure permet de soumettre des patients à des produits sur la base d’études exploratoires ; et donc sur la base de l’hypothèse d’un rapport bénéfice/risque favorable.

La pharmacovigilance, dans son intervention de signalement a posteriori, ne saurait, à elle seule, suppléer à un tel écart.

 

⁽¹⁾          EMA « Conditional marketing autorisation – Report on ten years of experience at the European Medicines Agency » 2017

« Affaire LÉVOTHYROX® » (suite 2) : la réunion d’information appréciée par les patients

Dans le cadre de l’« affaire LÉVOTHYROX® », une réunion d’information a été organisée, le vendredi 13 octobre 2017 à 18h, au centre hospitalier de Cholet.

Les patients présents ont exprimé notamment leur avis.

Ouest-France du 18 octobre 2017

Courrier de l’Ouest du 17 octobre 2017

« Affaire LÉVOTHYROX® » : Réunion d’information au Centre Hospitalier de Cholet (suite)

Suite au communiqué de presse du centre hospitalier de Cholet,

 

Ouest-France du 13 octobre 2017

Courrier de l’Ouest du 11 octobre 2017

« Affaire LÉVOTHYROX® » : Réunion d’information au Centre Hospitalier de Cholet

La réunion est ouverte à toutes et à tous.

Rendez-vous donc au Centre Hospitalier de Cholet : Vendredi 13 octobre 2017 à 18h.

Communiqué de presse du 10 octobre 2017

Cancérologie. Le 5-FU et le déficit enzymatique : Éviter des toxicités mortelles et réduire les coûts de prise en charge par le dépistage avant la mise sous traitement. Par Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE, ICO site Paul Papin

Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE est responsable du Département de Biologie médicale et biologie des essais cliniques de l’Institut de Cancérologie de l’Ouest (ICO) site Paul Papin. Dans un article, entièrement reproduit ci-dessous, elle nous fait l’honneur de proposer une solution pour prévenir notamment des décès évitables tout en réduisant les coûts pour la collectivité.

L’auteure attire notre attention sur un risque lié à l’utilisation d’un médicament anticancéreux : le 5-fluorouracile (5-FU). Le VIDAL®2017 nous indique notamment que « de manière inattendue, des toxicités sévères (…) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d’activité » d’une enzyme particulière dite « DPD ». Le VIDAL ajoute que les patients « présentant une activité faible ou une absence d’activité de la DPD (…) sont exposés à des risques accrus d’effets indésirables sévères, engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués » par le 5-FU.

Comment prévenir ce risque qualifié, selon le VIDAL®, de « risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale » ?

Dans l’article ci-dessous, Michèle BOISDRON-CELLE nous présente la méthode à suivre avant d’initier un traitement chez un patient.

 

Article de Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE, septembre 2017 :

« Le 5-fluorouracile (5-FU), antimétabolite connu depuis presque un demi-siècle, est l’un des plus anciens médicaments anti-cancéreux. Il rentre dans la composition d’environ 60% des chimiothérapies, principalement dans le traitement du cancer colorectal métastatique mais aussi en adjuvant ainsi que dans le traitement des cancers du sein, du pancréas, et ORL.

On estime à 80 000 le nombre de nouveaux patients traités par cette molécule en France. Ces médicaments sont à l’origine de 20 à 25% de toxicités sévères, de grade III-IV, selon les études, essentiellement digestives, hématopoïétiques et cutanéo-muqueuses, mortelles dans  0,2% des cas^{(4, 5)} ce qui représente un risque de décès pour 160 patients par an (1400 aux USA).

Le 5-fluoro-uracile (5-FU) et ses prodrogues administrables par voie orale, sont éliminés de l’organisme principalement par voie métabolique, essentiellement au niveau hépatique, mais aussi pulmonaire. Son élimination urinaire sous forme inchangée ne représente que 5 à 10 % de la dose administrée.

L’enzyme initiale du métabolisme des fluoropyrimidines et des pyrimidines naturelles (uracile et thymine), la Dihydropyrimidine Déshydrogénase (DPD), est l’enzyme majeure et limitante de leurs éliminations de l’organisme. Cette enzyme est ubiquitaire et elle est responsable du catabolisme de 85 % des fluoropyrimidines. Elle transforme les bases pyrimidiques naturelles (uracile et thymine) en leurs dérivés dihydrogénés (dihydro-uracile (UH₂) et dihydrothymine). Elle permet aussi la réduction du 5-FU en 5-fluoro-5,6-dihydro-uracile (FUH₂). La deuxième étape du catabolisme fait intervenir la dihydropyrimidinase pour former l’acide 5-fluoro-uréidopropionique (FUPA), qui est finalement métabolisé en α-fluoro-β-alanine (FBA) sous l’action de l’uréidopropionase⁽²⁹⁾.

L’activité de la DPD possède une grande variabilité interindividuelle, avec des valeurs d’activité pouvant être six fois plus élevées d’un patient à l’autre⁽³⁰⁾. Il a été montré que, quelle que soit la population étudiée (sujets sains ou patients), la distribution de cette activité était gaussienne⁽²⁹⁾. L’activité de la DPD est soumise à un polymorphisme génétique, de transmission autosomique codominante. Il existe donc des familles de déficitaires. Ce polymorphisme est à l’origine de déficits enzymatiques, majeurs (3 à 5%), voire complets (0,2%), pouvant générer des complications polyviscérales graves, précoces, aiguës parfois mortelles avec différentes fluoropyrimidines^{(31, 32, 33)}. Ces toxicités se manifestent principalement au niveau du tractus digestif et de la moelle osseuse, voire du système nerveux central. Une fois installée cette toxicité est irréversible. Cette toxicité létale a aussi été décrite avec les formes orales du 5-FU : la capécitabine (Xéloda), l’UFT qui sont très largement utilisés^(19,20). Le déficit enzymatique est asymptomatique il est donc indécelable a priori.

Différentes approches permettant le dépistage de ces patients ont été développées. Elles doivent répondre à un certain nombre de critères et contraintes, tels qu’une très bonne sensibilité, une très bonne spécificité, et respecter un délai de rendu de résultats suffisamment court afin de ne pas retarder la mise en traitement. Elles doivent aussi donner lieu à un conseil thérapeutique.

Deux approches générales semblent s’affronter : phénotypique et génotypique, l’enzyme ou le gène. En fait, aucune des deux prisent isolément n’apporte actuellement de solution satisfaisante. L’approche phénotypique, par la mesure du rapport dihydrouracile/Uracile (UH₂/U) qui est la plus adaptée, présente une grande sensibilité, mais une plus faible spécificité. À l’inverse, le génotypage de la DPD est caractérisé par une excellente spécificité mais une plus faible sensibilité même en dépistant différents SNP. Combinées, les deux approches se complètent et permettent d’atteindre à la fois une excellente spécificité et une excellente sensibilité⁽⁴⁶⁾.

Une étude (ASCO 2012) a évalué le coût-efficacité du dépistage préthérapeutique du déficit en DPD en combinant les deux approches (génétique et phénotypique [UH₂/U])⁽⁴⁸⁾. Le principal critère d’efficacité était le nombre de toxicités aiguës sévères précoces évitées et le second était le nombre ajusté de jours de qualité de vie. L’analyse a été effectuée à partir de données rétrospectives de deux populations de patients traités pour un cancer colorectal : l’une de 856 patients avec un dépistage préthérapeutique systématique [5FU^ODPMTox™] et une adaptation de dose de 5-FU en cas de déficit partiel [5FU^{ODPMProtocol™}] et l’autre de 886 patients traités dans l’essai avec une dose standard de 5-FU sans dépistage préthérapeutique. La mesure principale d’efficacité était le nombre de toxicités de grades 3–4 ou plus. Les deux stratégies ont été comparées en termes de résultats et de coûts : coûts du test de dépistage (192€) et des toxicités (coûts directs, indirects selon GHM, GHS et Étude nationale des coûts). La prévalence des toxicités sévères au premier cycle de chimiothérapie était de 0,5 % et au second cycle de 0,9 % dans le groupe dépisté alors qu’il était de 5,8 et 6,9 % respectivement dans le bras non dépisté. Il n’y avait pas de décès toxique dans le groupe dépisté versus un décès toxique chimio-induit dans le bras non dépisté. La stratégie de dépistage permettait à la fois d’éviter des toxicités et d’éviter des dépenses de santé liées à ces toxicités.

Le coût évité par patient dépisté était de 313€ pour les deux premiers cycles et de 2780€ par toxicité évitée. Le bénéfice cumulé net par patient dépisté était de 426€, montrant que le coût du dépistage était inférieur au coût de la toxicité évitée⁽⁴⁸⁾.

Malgré des décès réguliers dus à ces molécules il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’obligation en termes de dépistage. Même si, le risque létal ou de toxicité grave parait inacceptable lorsqu’un dépistage simple et accessible est disponible. Les données scientifiques existent. Il semble donc qu’un praticien ne devrait pas traiter un patient sans ces analyses compte tenu de la position actuelle de la loi et de son interprétation par la jurisprudence⁽⁵⁰⁾.

En Pratique Clinique : Dépistage des patients à risque de toxicités

Il est tout à fait possible à l’heure actuelle de dépister tous les patients avant administration de fluoropyrimidines. Différents laboratoires hospitaliers et privés (Eurofins Biomnis) proposent ces analyses.

Les prélèvements (2 tubes héparinate de lithium) sont à réaliser 10 jours avant le début de la chimiothérapie.

-   Le tube 1 est expédié à température ambiante et permet l’extraction de l’ADN puis la recherche des mutations d’intérêt par séquençage ou PCR en temps réel. Ce prélèvement peut être acheminé à température ambiante car l’ADN est stable.

-   Le tube 2 est centrifugé dans les 30 min suivant le prélèvement, le plasma est décanté et congelé immédiatement à -20°C. Ce prélèvement permettant la quantification de l’Uracile et du dihydrouracile doit être acheminé congelé à -20°C.

La quantification de l’Uracile et du dihydrouracile fait appel à des techniques chromatographiques (HPLC et UPLC) couplées à des détecteurs UV ou des spectres de masses. Les polymorphismes génétiques peuvent être caractérisés par séquençage.

La présence d’une mutation à l’état hétérozygote n’étant pas forcément une contre-indication à l’administration des fluoropyrimidines l’interprétation des résultats doit faire appel à des techniques multiparamétriques éprouvées (DM-DIV marquées CE) telle que 5FU^ODPMTox™ (ODPM, France). Ces algorithmes tiennent compte non seulement des résultats biologiques (phénotype et génétique) mais aussi des paramètres physiologiques et physiopathologiques du patient. 

L’interprétation du résultat va comprendre le calcul du risque de toxicité ainsi que la dose à administrer à la première cure. Ils sont adressés au prescripteur dans les 5 à 10 jours ouvrés après réception des prélèvements.

 

 

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