PHARMACOVIGILANCE. Complément de réponse aux « 50 sociétés savantes ». Vaccin « GARDASIL® » : des effets indésirables enregistrés

Le 21 mars 2019, le CTIAP du centre hospitalier de Cholet s’est désolidarisé de l’appel effectué, au nom de tous les professionnels de santé, par « 50 sociétés savantes ». Ces dernières plaident pour la « généralisation » du vaccin papillomavirus (GARDASIL®, GARDASIL 9®, CERVARIX®…). Dans notre article du 21 mars dernier, seule la facette « bénéfice » a été brièvement commentée en attendant notre rencontre prévue le 23 mai prochain.

Mais, un médicament (dont un vaccin) a deux facettes inséparables qui rappellent étrangement celles d’une pièce de monnaie : le bénéfice et le risque.

Le présent article souhaite donc porter à la connaissance du public notamment, là encore de façon brève, un petit bilan de pharmacovigilance, non exhaustif, dont le contenu puise ses sources dans des articles publiés. Les « effets indésirables » enregistrés dans le monde, ci-dessous présentés, seront expliqués de façon plus détaillée lors de ladite réunion prévue le 23 mai 2019.

Un rappel préalable semble important. En effet, le fait qu’un effet indésirable, notamment grave, soit notifié (déclaré) et enregistré ne veut pas dire systématiquement qu’il est dû, avec certitude, au vaccin. De même, le risque d’effet indésirable ne se réalise pas toujours. Pour comprendre ce point, nous avons déjà consacré une réunion entière (le 22 novembre 2018) à la compréhension du raisonnement en pharmacovigilance et de ses limites notamment. L’interprétation des effets indésirables notamment graves, ci-dessous listés, est donc délicate. L’imputabilité est incertaine. Le lien de causalité reste fragile voire indéterminé. Le niveau de preuve est faible. Mais, l’absence de preuve du lien de causalité ne signifie pas pour autant que cette causalité ne pourrait pas exister. Globalement, disons que la balance bénéfice/risque demeure incertaine malgré des millions de doses distribuées dans le monde. Comme le montrent nos précédentes écritures relatant l’état du droit en matière d’information sur le médicament, les patients ont le droit à notamment une information claire, loyale et appropriée ; une information pérenne (même lorsque le patient a arrêté le traitement concerné) ; une information portant sur le rapport bénéfice/risque de chaque médicament, et en particulier sur les effets indésirables fréquents ou graves (même exceptionnels) connus de la pharmacovigilance (y compris de nouveaux signaux), etc. Dans le cas des vaccins, rappelons aussi que la personne n’est pas malade.

En général, les effets indésirables enregistrés sont bénins et transitoires. Ils sont, pour certains d’entre eux, déjà mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP ; version du VIDAL®2018) des vaccins papillomavirus.

Les articles publiés relatent des observations portant sur des effets indésirables tels que des réactions au site d’injection, parfois sévères (douleurs, gonflements) ; fièvres ; érythèmes ; céphalées ; nausées ; vertiges ; réactions anaphylactiques (allergies graves), potentiellement mortelles ; infections cutanées ; syncopes parfois accompagnées de mouvements tonico-cloniques ; syndromes douloureux dits « complexes » (sensation de brûlures, de douleur du bras et de l’avant-bras, engourdissement, troubles de la sensibilité, paresthésies voire paralysies) ; cécités ; anxiétés ; chutes à l’origine de blessures, de fractures ou d’hémorragies cérébrales.

Concernant le syndrome de Guillain-Barré, une étude française estime le nombre de cas à environ 1 à 2 cas par an pour 100 000 filles vaccinées. Le lien de causalité semble plausible. Certaines patientes ont été mises sous nutrition entérale ou parentérale voire sous ventilation mécanique assistée. De façon générale, le risque serait 4 fois plus grand après vaccination. Ce risque inhérent à cette affection grave, parfois mortelle, pourrait peser dans la décision thérapeutique. C’est ainsi que la revue indépendante Prescrire considère que « Dans l’étude française, le vaccin a été associé à un surcroît d’environ 1 à 2 cas pour 100 000 filles vaccinées. Autrement dit, dans l’hypothèse où chaque année les 400 000 jeunes filles concernées par la vaccination choisiraient d’être vaccinées, il y aurait de ce fait chaque année 4 à 8 jeunes filles de plus atteintes de syndrome de Guillain-Barré du fait du vaccin, avec une mort tous les 2 ans à 3 ans. Chaque année, 1 ou 2 femmes resteraient handicapées de façon durable. »

Concernant les maladies inflammatoires chroniques intestinales, le lien de cause à effet est de faible niveau de preuve.

Concernant la thyroïdite, le lien statistique reste fragile. Le rôle de l’adjuvant lipidique AS04C, contenu dans le vaccin CERVARIX®, se pose. D’autant plus que, dans son avis en date du 5 mars 2008, la Haute autorité de santé (HAS) relève les « incertitudes concernant le profil de tolérance à long terme non établi de l’adjuvant AS04 ». La question se pose aussi eu égard au lien épidémiologique observé entre les narcolepsies chez les enfants et les adolescents et le vaccin grippal H1N1v à sous-unité avec adjuvant AS03 qui a été utilisé en 2010.

Concernant les décès, le lien de causalité n’est pas démontré. Pas moins de 168 morts ont été recensés parmi les personnes vaccinées selon la base Vaers (base américaine de pharmacovigilance). L’interprétation de ces décès est délicate. Dans la base européenne de pharmacovigilance, des extraits accessibles relèvent pas moins de 90 décès après vaccination par le GARDASIL® ; des décès codés sous le terme de troubles généraux ; les délais de survenue ne sont pas renseignés ; l’interprétation de ces cas par l’Agence européenne du médicament n’est pas disponible. Avec le vaccin CERVARIX®, lors d’un essai clinique, 14 jeunes filles vaccinées sont décédées contre 3 décès dans le groupe témoin (jeunes filles non vaccinées). La cause principale des décès était des cancers : du sein, du col, glioblastome, myélome multiple. Ces cas semblent isolés. Une mort subite  a également été déclarée au niveau européen sans pouvoir accéder à l’interprétation de ce cas par l’Agence européenne du médicament.

Concernant les autres effets indésirables enregistrés, le lien de causalité n’est pas retenu non plus. Il s’agit notamment de : ménopauses précoces ; atteintes ovariennes ; maladies auto-immunes ; atteintes neurologiques ; scléroses en plaques ; affections démyélinisantes du système nerveux central ; 2 décès troublants suite à des encéphalopathies ; lupus cutanés ou systémiques ; sclérodermies localisées ou systémiques ; vascularites ; polyarthrites rhumatoïdes ou arthrites juvéniles ; myosites, polymyosites ou dermatomyosites ; syndrome de Gougerot-Sjögren ; purpura thrombopénique immunologique ; maladies coeliaques ; diabète de type 1 ; maladie de Berger ; maladie de Behçet ; syndrome de Raynaud ; érythème noueux ; hyperthyroïdie ; neuropathies périphériques ; névrites optiques ; pancréatites ; thromboses ; syndrome de fatigue chronique ; crise d’asthme ; narcolepsie ; cancers ; etc.

Concernant la grossesse, plus de 2600 femmes enceintes ont été exposées à ces vaccins par « inadvertance ». Les données ne semblent pas montrer une augmentation du risque par rapport à la population générale. Il a été observé, sans que le lien de causalité ne soit démontré, notamment des avortements spontanés ; naissances gémellaires ; grossesses ectopiques ; malformations majeures ou mineures. Les données chez l’animal (Rat) ne semblent pas avoir montré de toxicité particulière sur la reproduction ou le développement embryofœtal. Mais, ces vaccins sont à éviter chez la femme enceinte.

Approximativement de mi-2013 à début 2014, et depuis sa commercialisation en 2006, sur près de 127 000 000 de doses du vaccin GARDASIL® distribuées dans le monde (soit environ 40 000 000 de femmes vaccinées), 26 675 déclarations de possibles effets indésirables graves ont été enregistrées. Voici quelques chiffres :

États-Unis d’Amérique

Nombre de notifications : 25 176

Nombre de déclarations pour effets indésirables graves : 1 913

Nombre de doses : 67 000 000

Australie

Nombre de notifications : 1 991

Nombre de doses : 7 000 000

France

Nombre de notifications : 2 092

Nombre de déclarations pour effets indésirables graves : 503

Nombre de doses : plus de 5 000 000

Danemark

Nombre de notifications : 1 000

Nombre de déclarations pour effets indésirables graves : 200

Nombre de doses : 1 500 000

Par ailleurs, une étude Australienne, publiée en 2014, a mis en évidence une plus faible participation au dépistage du cancer du col de l’utérus chez les filles vaccinées.

La revue Prescrire n’est pas la seule revue indépendante dans le monde. Il serait intéressant de découvrir les avis des autres entités indépendantes étrangères. Dès 2006, au Danemark par exemple, L’Institut for rationel farmakoterapi soutenait qu’« il n’y a encore pas de données sur l’efficacité à long terme ou les effets indésirables à long terme de Gardasil®. Les données de prévention du développement de cancer du col sont préliminaires et basées sur des critères intermédiaires. Les essais avec des critères cliniques de jugement nécessitent des durées d’observation plus longues, et pourraient poser des problèmes éthiques ».

Cette évaluation clinique ne saurait non plus être substituée par des « modélisations », « simulations », « extrapolations »… « informatiques »…

De façon générale, moins de 0,3% des infections par un HPV cancérogène évoluent vers un cancer du col de l’utérus. Cette évolution est donc rare et lente.

Par conséquent, la question relative à l’utilité de ces vaccins se pose eu égard notamment à l'incertitude du rapport bénéfice/risque.

Enfin, pourquoi le GARDASIL® n’avait pas suivi la voie habituelle pour l’admission au remboursement et à l’agrément aux collectivités ? Il a été admis par deux arrêtés datant du  juillet 2007. Le Ministre de la santé de l’époque estimait que le montant du remboursement « pourrait atteindre 100 millions d’euros par an » en France.

Et de façon pour le moins surprenante, le dépistage, l’usage des préservatifs, l’éviction des pratiques à risque, etc. ne semblent pas fait l’objet d’autant de bruit commercial. Il semblerait même que l’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommanderait la « circoncision masculine » parmi les mesures de « prévention primaire ».

Pour expliquer toutes ces informations, et répondre à vos questions, nous vous donnons donc rendez-vous le 23 mai 2019, à 19h30, au centre hospitalier de Cholet.

Dans l’attente, le CTIAP considère qu’aussi bien le public que les autorités ad hoc doivent être informés, de façon indépendante, afin qu’ils puissent prendre leurs décisions respectives de façon éclairé. Le seul but poursuivi est celui de l'intérêt général.