Troisième réunion d’information destinée au public. « Effets indésirables des médicaments : les apports et les limites de la pharmacovigilance »

Mise à jour du 26 septembre 2018

Date de la réunion : jeudi 22 novembre 2018 à 17h.

Les intervenants :

Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE, Institut de Cancérologie de l’Ouest (ICO), site Paul Papin ;

Madame Jacqueline HOUDAYER, Présidente de l’Association CADUS (Conseil Aide & Défense des Usagers de la Santé) ;

Monsieur le docteur Amine UMLIL, Unité de pharmacovigilance, coordination des vigilances sanitaires, CTIAP (centre territorial d’information indépendante et d’avis pharmaceutiques), centre hospitalier de Cholet.

Pour toute question relative à cette rencontre : merci de bien vouloir contacter le CTIAP à l’adresse suivante : ctiap@ch-cholet.fr

Article du 22 septembre 2018

En octobre 2017, le CTIAP (centre territorial d’information indépendante et d’avis pharmaceutiques) du centre hospitalier de Cholet avait organisé la première réunion d’information destinée au public ; cette réunion portait sur l’« affaire LÉVOTHYROX® ». La deuxième réunion, tenue en mai 2018, était réservée au thème suivant : « Les médicaments de l’ostéoporose : ce que les patients devraient savoir ». À chacune de ces rencontres, les patients ont exprimé leur intérêt et leur satisfaction.

Depuis, le CTIAP est régulièrement interrogé par notamment des patients et des associations de patients. Les questions posées concernent les effets indésirables de certains médicaments faisant actuellement l’objet de publications dans les médias : 5-fluorouracile (5-FU), LÉVOTHYROX® (lévothyroxine), DÉPAKINE® (acide valproïque), LAMICTAL® (lamotrigine), ANDROCUR® (cyprotérone), vaccins, etc..

Les patients veulent comprendre.

Le CTIAP organise donc la troisième réunion d’information destinée au public. Le thème proposé est le suivant : « Effets indésirables des médicaments : les apports et les limites de la pharmacovigilance ».

Comme lors des précédentes rencontres, cette conférence a pour but de dispenser notamment aux patients, et aux femmes enceintes ou aux futures femmes enceintes, les informations fondamentales et utiles qui leur permettront non seulement de répondre aux interrogations exprimées face à tel ou tel effet indésirable présumé lié à tel ou tel médicament, mais également d’acquérir les réflexes nécessaires pour limiter la survenue des effets indésirables évitables. Les explications proposées seront fournies dans un langage vulgarisé et accessible à tous.

À cette occasion, je serai accompagné par notamment la représentante d'une association de patients et par un autre professionnel de santé. La présentation sera suivie par un échange avec le public.

Le lieu exact, la date et l’heure de cette rencontre vous seront communiqués ultérieurement.

Cette réunion est ouverte à toutes et à tous quel que soit votre lieu de résidence.

Dans un souci d’organisation, il est vivement conseillé aux personnes intéressées de s’inscrire en adressant un e-mail à l’adresse suivante : ctiap@ch-cholet.fr

Obstacles à la pharmacovigilance. Refus de transmettre les incidents médicamenteux à la pharmacovigilance : Alerte et demande d’intervention de la Ministre des solidarités et de la santé

Cholet, le 10 septembre 2018

Lettre adressée à

Madame la Ministre des solidarités et de la santé,

Madame Agnès BUZYN,

Chère Professeure de médecine,

C’est avec urgence et gravité que j’ai l’honneur de saisir votre bienveillance en ma qualité de responsable de la pharmacovigilance, de la coordination des vigilances sanitaires, et du CTIAP (centre territorial d’information indépendante et d’avis pharmaceutiques) au centre hospitalier de Cholet.

En 2018, à l’ère où les patients et les citoyens réclament une sécurisation du circuit du médicament, une transparence en matière d’information, et une efficacité de la pharmacovigilance, les incidents médicamenteux observés chez des patients, et déclarés par les soignants au service « Qualité » et à la « Gestion des risques », ne me sont toujours pas transmis. Un système organisé me prive d’accéder à une copie de ces fiches signalant ces événements indésirables liés au circuit du médicament. Les auteurs de ces obstacles sont investis de grandes responsabilités au sein de cet hôpital public.

Le directeur de l’établissement, lui-même, semble se heurter à de « fortes oppositions ». Il a été préalablement informé de la présente alerte qui vous est destinée.

Mes nombreuses alertes internes, notamment écrites, sont restées vaines. Dans ces alertes, j’ai rappelé à ces auteurs les dispositions légales et réglementaires, leurs obligations en matière de signalement des effets indésirables, les Bonnes pratiques de pharmacovigilance de février 2018, les directives de l’Ordre national des pharmaciens, le contenu du procès-verbal de la commission médicale d’établissement en date du 28 septembre 2017, etc.. Mais, ces personnes maintiennent leur refus.

Ils refusent aussi de me transmettre le « bilan événement indésirable médicamenteux 2017 » qui a été inscrit à l’ordre du jour de la commission du médicament programmée en avril 2018. C’est la diffusion de cet ordre du jour qui m’a permis de découvrir l’existence de ces événements indésirables observés chez les patients. Il y a lieu de relever que je ne suis plus invité à cette commission depuis des années.

Pourtant, le 23 janvier 2013, ladite direction « Qualité » m’écrivait notamment ceci : « (…) il est prévu que vous soyez destinataire de toutes les fiches ayant trait avec le médicament (…) ».

Dans lesdites alertes internes restées infructueuses, j’ai bien pris soins d’indiquer à ces auteurs récalcitrants qu’« en l’absence de réponse favorable » à ma demande, « je me réserve le droit de saisir les organes ad hoc compétents dans les plus brefs délais ».

Manifestement, ces individus n’auraient peur de rien. Ils seraient assurés de leur impunité au sein de la fonction publique hospitalière.

À de nombreuses reprises, j’ai alerté l’Agence régionale de santé (ARS) des Pays-de-la-Loire. Cette autorité ad hoc n’a jamais jugé utile de me répondre. La seule fois où j’ai pu constater une réaction de sa part, c’était à l’occasion d’un courrier adressé, directement à la presse, par la famille d’un patient décédé suite à un effet indésirable présumé d’origine médicamenteuse.

Ces résistances croient pouvoir continuer à prospérer en détournant le système légal de pharmacovigilance nationale. Ces comportements sont incompatibles avec les valeurs et le fonctionnement normal du service public hospitalier.

Ces faits, non exhaustifs, justifient votre intervention d’autant plus que vous avez récemment manifesté votre attachement à la remontée des informations relatives aux effets indésirables présumés d’origine médicamenteuse.

Par ces motifs, je vous demande donc de bien vouloir intervenir pour notamment mettre les auteurs de ces agissements répétitifs face à leurs responsabilités. Ils ne sont pas au-dessus de la Loi. La sécurité des patients en dépend.

Il vous appartient également de décider de l’opportunité de saisir l’Inspection générale des affaires sociales (IGAS) d’une part, et d’actionner les dispositions de l’article 40 du code de procédure pénale invitant à alerter le procureur de la République d’autre part.

En restant à votre disposition pour tout complément d’information ou pièce utile, je vous prie de bien vouloir recevoir, Madame la Ministre des solidarités et de la santé, l’expression de mon profond respect.

Docteur Amine UMLIL

Pharmacien des hôpitaux, praticien hospitalier

Unité de pharmacovigilance

Coordination des vigilances sanitaires

CTIAP (centre territorial d’information indépendante et d’avis pharmaceutiques) : http://ctiapchcholet.blogspot.com/

Centre hospitalier de Cholet

1, rue Marengo

49325 CHOLET Cedex

Lamotrigine (LAMICTAL® ou autre) pendant la grossesse et troubles autistiques : la question d’un pédopsychiatre

À l’heure où la question de « l’information des patients et des professionnels de santé » semble être, à nouveau, à l’ordre du jour, le CTIAP propose le cas pratique suivant. Ce dernier pourrait mettre en évidence notamment ceci : la divergence des informations émanant de sources reconnues ; parfois même, l’information figurant dans la notice-patient n’est pas libellée de façon exactement identique à celle disponible dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP, version VIDAL®) qui est destiné aux professionnels de santé ; etc.

La lamotrigine (LAMICTAL® ou autre) est un médicament utilisé dans l’épilepsie et les troubles bipolaires. Le CTIAP est saisi de la question suivante posée par un pédopsychiatre.

Question d’un pédopsychiatre

« Cher confrère,

Je recherche des informations à savoir si, comme pour la DÉPAKINE [acide valproïque], des études ont montré la responsabilité du LAMICTAL [lamotrigine] pris pendant la grossesse sur les troubles autistiques de l’enfant à venir.

Pouvez-vous m’aider ?

(…) »

Extrait de la réponse proposée par le CTIAP

Les recherches effectuées ont permis d’accéder notamment aux données suivantes.

Résumé des caractéristiques du produit (RCP), version papier du VIDAL® 2018

Concernant le risque lié à la lamotrigine pendant la grossesse, les mentions légales indiquent notamment que « l’analyse d’un nombre élevé de données chez les femmes exposées à la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse (plus de 8700) n’a pas mis en évidence d’augmentation substantielle du risque de malformations congénitales majeures y compris les fentes labio-palatines. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur le développement (…) La lamotrigine (…) pourrait (…) théoriquement conduire à un risque accru de préjudices embryofoetaux par diminution des taux d’acide folique (…) ».

Ce RCP ne semble pas intégrer les éléments publiés dans un rapport établi conjointement, en juin 2018, par l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament) et par la Caisse nationale d’assurance maladie.

Rapport de l’ANSM et de l’Assurance maladie de juin 2018

Dans ce document intitulé « Risque de troubles neuro-développementaux précoces (avant l’âge de 6 ans) associé à l’exposition in utero à l’acide valproïque et aux autres traitements de l’épilepsie en France », il est indiqué, concernant l’ensemble de la population d’étude, que « l’incidence des diagnostics de troubles mentaux et du comportement (toutes catégories de diagnostics confondues) au cours du suivi était plus élevée parmi les enfants exposés à la lamotrigine pendant la grossesse que parmi les enfants non exposés (…) Cette différence concernait les catégories de diagnostics « retard mental » (…) et « troubles du développement psychologiques » (…) En revanche, l’incidence des diagnostics des catégories « troubles envahissants du développement » et « troubles du comportement et troubles émotionnels apparaissant habituellement durant l’enfance et l’adolescence » ne différait pas significativement entre les enfants exposés à la lamotrigine et les enfants non exposés. » Cette étude de cohorte a permis à l’ANSM et à l’Assurance maladie d’affirmer qu’« après ajustement sur les caractéristiques sociodémographiques, les indicateurs de santé maternelle et les caractéristiques du nouveau-né, les enfants exposés à la lamotrigine pendant la grossesse avaient un risque global de diagnostic de troubles mentaux et du comportement au cours du suivi 1,6 fois plus élevé que les enfants non exposés (…) Le risque de « retard mental » était 2,4 fois plus élevé parmi les enfants exposés à la lamotrigine comparé aux enfants non exposés (…) et le risque de « troubles du développement psycholgique » 1,5 fois plus élevé (…) ».

Ces données ne semblent pas être intégrées, non plus, dans la fiche publiée par le CRAT (centre de référence sur les agents tératogènes). Une fiche mise à jour le 22 février 2017 (soit avant la publication de ce rapport).

Avis du CRAT (centre de référence sur les agents tératogènes), fiche mise à jour le 22 février 2017

Selon ce Centre, les « données publiées chez les femmes exposées à la lamotrigine en cours de grossesse sont très nombreuses et rassurantes », la lamotrigine « n’est pas tératogène chez l’animal », et concernant l’aspect neuro-comportemental, le CRAT soutient qu’« à ce jour, l’exposition in utero à la lamotrigine ne provoque pas de répercussion neuro-comportementale particulière lors du suivi jusqu’à l’âge de 7,5 ans environ des enfants exposés ».

Mais, une méta-analyse sème le doute.

Une méta-analyse publiée en 2017 : en faveur d’une augmentation du risque d’autisme

En 2017, un article est publié, par A. A. Veroniki et al., sous le titre suivant : « Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding : a systematic review and network meta-analysis ». Cette méta-analyse suggère une augmentation du risque d’autisme après exposition in utero à la lamotrigine :

« Conclusions Valproate alone or combined with another AED (antiepileptic drug) is associated with the greatest odds of adverse neurodevelopmental outcomes compared with control. Oxcarbazepine and lamotrigine were associated with increased occurrence of autism. Counselling is advised for women considering pregnancy to tailor the safest regimen. »

Ces nouvelles données sur les risques liés à la lamotrigine : non intégrées dans le RCP, version papier du VIDAL® 2018 et version informatique du site internet de l’ANSM (Base de données publique des médicaments – consultée le 4 septembre 2018 -)

Les éléments publiés, par l’ANSM et l’Assurance maladie en juin 2018 (cf. ci-dessus), ainsi que la conclusion de cette méta-analyse (suggérant une augmentation du risque d’autisme après exposition durant la grossesse), ne semblent pas, non plus, avoir été intégrés au RCP sous sa version notamment informatique disponible sur le site internet de l’ANSM : soit dans la « Base de données publique des médicaments ».

Base de données publique des médicaments : Deux dates de mise à jour différentes sur le même document

Le RCP disponible sur ce site internet (« Base de données publique des médicaments ») indique deux dates de mise à jour différentes : « Dernière mise à jour le 07/08/2018 » et « ANSM – Mis à jour le : 16/03/2018 ». Ces mêmes datent figurent également sur la page livrant la « notice patient ».

Concernant le risque relatif aux fentes labio-palatines

Comme déjà indiqué ci-dessus, le RCP affirme que « l’analyse d’un nombre élevé de données chez les femmes exposées à la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse (plus de 8700) n’a pas mis en évidence d’augmentation substantielle du risque de malformations congénitales majeures y compris les fentes labio-palatines (…) ».

La « notice patient », elle, disponible sur le site internet de l’ANSM (« Base de données publique des médicaments »), indique une formulation différente : « Il existe un faible risque d’augmentation de malformations congénitales incluant des fentes labiales ou des fentes palatines, si LAMICTAL est pris au cours des 3 premiers mois de grossesse. »

Ce risque n’est pas évoqué dans la fiche publiée par le CRAT.

Avis de la revue Prescrire

Pour sa part, en 2009, la revue Prescrire soutenait que « la plupart des données sont rassurantes quant au taux global de malformations liées à la lamotrigine, hormis un doute sur des fentes labio-palatines. Les effets indésirables sur le développement psychomoteur sont inconnus ». Cette revue ajoutait qu’« en janvier 2009, aucune information n’était disponible dans (…) sur les conséquences à long terme d’une exposition in utero à la lamotrigine ».

Conclusion

Il est donc indispensable de bien étudier le rapport bénéfice/risque d’un médicament avant de le prescrire.

Il est aussi nécessaire de bien informer la patiente afin que cette dernière puisse donner, ou non, son consentement libre et éclairé.

Répondre à la question posée nécessite la réalisation d’autres études surtout épidémiologiques. Il y a lieu de rappeler que le risque tératogène de tel ou tel médicament est souvent lent à être identifié. Les exemples du thalidomide, du diéthylstilbestrol, de l’acide valproïque, des antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine, etc. le démontrent. Le rôle des agents tératogènes, dont les médicaments, serait probablement sous-estimé comme le laisse penser notamment une étude américaine publiée en 2017 et commentée en avril 2018 par la revue Prescrire. Selon cette étude, 80% des malformations congénitales n’ont pas de cause identifiée dans les dossiers médicaux des mères ou des enfants.

Par ailleurs, les données observées lors des expérimentations chez l’animal peuvent avoir une valeur d’alerte. Comme déjà indiqué ci-dessus, le RCP du LAMICTAL® (lamotrigine) précise que les « études chez l’animal ont montré une toxicité sur le développement (…) ». Mais, ces données chez l’animal sont difficiles à interpréter et à transposer chez l’Homme.

Rappel aux patients

Il est rappelé aux patients qu’il ne faut pas arrêter son traitement sans l’avis du médecin.