Réponse à l’ANSM. L’antidote du 5-FU : une procédure de mise à disposition inappropriée à une situation d’urgence vitale

Le 8 février 2018, l’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament) vient confirmer le bien-fondé de nos deux précédentes publications ainsi libellées :

-     Cancérologie. Le 5-FU et le déficit enzymatique : Éviter des toxicités mortelles et réduire les coûts de prise en charge par le dépistage avant la mise sous traitement. Par Madame le docteur Michèle BOISDRON-CELLE, ICO site Paul Papin (21 septembre 2017) ;

-     Décès sous l’anticancéreux 5-FU : un bilan sur 10 ans de la pharmacovigilance confirme l’analyse du Docteur Michèle BOISDRON-CELLE (19 janvier 2018).

Le point d’information de l’ANSM, du 8 février 2018, est ainsi intitulé : « Prévention des effets indésirables graves liés à un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) lors de traitement par fluoropyrimidines (5-fluorouracile et capécitabine). Il confirme l'analyse proposée dans nos précédentes publications. Mais l’ANSM semble être en « attente d’une position consensuelle au niveau européen ». L’aboutissement des « discussions sur le plan national et européen » est prévu « courant 2018 ».

Toutefois, une procédure mise en oeuvre par l’ANSM est, pour le moins, surprenante. L'ANSM précise qu’« en cas de survenue d’une intoxication » à ces médicaments, il « est rappelé qu’il existe un antidote, Vistogard (uridine triacétate) qui dispose depuis 2015 d’une AMM [autorisation de mise sur le marché] aux Etats-Unis. L’utilisation en France est possible au travers d’une ATU [autorisation temporaire d’utilisation] nominative octroyée par l’ANSM ».

Obtention de cet antidote par le pharmacien d'un établissement de santé : cette procédure d’ATU nominative est inappropriée à une situation d’urgence vitale

En effet, cette procédure exceptionnelle, dérogatoire, permet l’accès à des médicaments qui n’ont pas d’AMM en France. Elle est délivrée par l’ANSM dans des situations qui n’enregistrent aucune alternative thérapeutique (maladies rares, etc.). Ces médicaments ne peuvent être dispensés que par les pharmacies à usage intérieur (PUI) des établissements de santé.

Or, ces médicaments ne peuvent être obtenus qu’après un délai de quelques jours. La pharmacie d’un établissement de santé ne peut disposer d’un stock à l’avance. Ce qui semble incompatible, inadapté, avec le besoin urgent d'un antidote. Ce dernier doit être disponible, avant la survenue d'une intoxication, dans une armoire d’urgence pour pouvoir le mobiliser dans une situation d’urgence vitale où chaque minute pourrait compter.

Comme son nom l’indique, il s’agit d’une ATU nominative. Elle est délivrée pour un seul malade nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur. Ce qui signifie que le malade a déjà présenté le trouble (intoxication) pour lequel cette ATU est sollicitée. En pratique, le médecin remplit un formulaire bien précis et le transmet au pharmacien de l’établissement de santé. À son tour, ce pharmacien adresse ce formulaire renseigné à l’ANSM. Celle-ci instruit le dossier et délivre éventuellement cette ATU nominative pour une durée limitée. Sans l’obtention de cette autorisation de l’ANSM, le pharmacien ne peut obtenir le produit auprès du laboratoire pharmaceutique. Le pharmacien adresse donc au fabricant deux éléments obligatoires : la commande du médicament accompagnée de cette ATU nominative. Ce n’est qu’à cette condition que le médicament peut alors être livré à la pharmacie au bout d’un certain délai. Au total, il faut quelques jours avant la livraison du médicament à la pharmacie qui peut alors le dispenser au service de soins dans lequel est hospitalisé le patient. Cette procédure est donc inadaptée à l’approvisionnement d’un médicament utilisé comme un antidote. Car, ce dernier est censé contrer, en urgence, l’effet d’un toxique.

Obtention de cet antidote par le pharmacien d'un établissement de santé : à défaut d’une AMM, une ATU de cohorte semble plus appropriée à l’urgence vitale

Une ATU de cohorte concerne un groupe ou sous-groupe de patients qui sont traités et surveillés suivant des critères définis dans un protocole d’utilisation thérapeutique (PTU). Contrairement à l’ATU nominative, elle est délivrée à la demande du titulaire des droits d’exploitation (le fabricant, et non le médecin) qui s’engage à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé.

Cette ATU de cohorte, elle, permet à la pharmacie d’un établissement de santé de disposer d’un stock à l’avance. Elle semble mieux adaptée à un médicament jouant le rôle d’un antidote. Dans l’attente d’obtention d’une AMM.

Enfin, pour quelle raison cet antidote n’a toujours pas une AMM en France ?